Vrijwel elke cel in het menselijk lichaam heeft een interne klok. Deze klokken worden bestuurd door een centrale klok in de hersenen. In een normaal, biologisch proces dat synchronie wordt genoemd, coördineert de centrale klok de dagelijkse ritmes in het lichaam zodat elke cel en elk weefsel dezelfde externe tijd herkent. Het kennen van de plaatselijke tijd helpt ons lichaam bij het reguleren van essentiële processen, zoals wanneer te slapen en wakker te zijn, wanneer te eten en welke temperatuur aan te houden, evenals vele andere belangrijke functies.
Maar een dodelijke indringer houdt de tijd op dezelfde manier bij. Glioblastoom is een agressieve, ongeneeslijke hersentumor die de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor bij volwassenen is. Nieuw onderzoek van de Washington University in St. Louis toont aan dat glioblastoom een interne klok heeft en zijn dagelijkse ritme synchroniseert met dat van zijn gastheer – en daar zijn voordeel mee doet. Op deze manier groeien hersentumoren in reactie op de dagelijkse afgifte door de gastheer van steroïde hormonen zoals cortisol.
Hoe glioblastoom tumoren reageren op een medicijn
De wetenschappers van WashU ontdekten dat het blokkeren van circadiane signalen de groei en progressie van glioblastoom tumoren drastisch vertraagt. Dit proces werkte zowel bij cellen in een kweekschaaltje als bij tumordragende dieren, zoals blijkt uit een onderzoek dat is gepubliceerd in Cancer Cell. “Glioblastoom wordt gecontroleerd door hormonen die worden afgescheiden door dezelfde centrale klok in de gastheer die het regelmatige circadiane ritme van het lichaam instelt”, zegt Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor en hoogleraar biologie in Arts & Sciences, senior auteur van het onderzoek. “Door de dagelijkse toename in glucocorticoïd-signalering te blokkeren, wordt het circadiane ritme van het glioblastoom losgekoppeld van dat van de gastheer en wordt de ziekteprogressie dramatisch vertraagd in tumordragende muizen.””Ons eerdere onderzoek hielp ons een patroon te zien,” zei Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, eerste auteur van het onderzoek. “Of we nu keken naar klinische gegevens, cellen afkomstig van patiënten of muizen met glioblastoma modeltumoren, de chemotherapie werkte altijd het beste rond de normale wakkere uren. Dit bracht ons op het idee dat deze tumoren het tijdstip van de dag buiten kenden.”
De bevindingen zijn deels belangrijk omdat ze invloed hebben op de manier waarop glioblastoom tumoren reageren op een medicijn genaamd dexamethason (DEX). DEX is een synthetische steroïde die vaak wordt gegeven aan glioblastoom patiënten om hersenoedeem te verminderen na bestraling en chirurgie. Uit dit onderzoek bleek dat het toedienen van DEX ’s ochtends de tumorgroei bij muizen bevordert, terwijl het toedienen van DEX ’s avonds de groei onderdrukt.
Jarenlang is het gebruik van DEX bij glioblastoma controversieel geweest, met onderzoeken die ofwel groeibevorderende of groeiremmende effecten lieten zien,” zei Gonzalez-Aponte. Wetende dat glioblastoom een dagelijks ritme heeft, vroegen de onderzoekers zich meteen af of het tijdstip van toediening van DEX deze verschillende resultaten zou kunnen verklaren, en dat blijkt inderdaad het geval te zijn.
De klok instellen
Elke dag, net voordat een mens of dier wakker wordt – als reactie op licht en andere omgevingssignalen – sturen de hersenen een signaal naar de bijnieren om een golf steroïde hormonen vrij te geven die glucocorticoïden worden genoemd. Deze hormonen zijn betrokken bij de welbekende vecht-of-vluchtreactie. Maar ze reguleren ook een heleboel andere belangrijke biologische processen, zoals de stofwisseling en de afweer. Onder normale omstandigheden stijgen de glucocorticoïdeniveaus elke dag dramatisch voordat we wakker worden,” zei Gonzalez-Aponte. Zij en Herzog veronderstelden dat het glioblastoom reageert op deze betrouwbare dagelijkse glucocorticoïde explosie om zijn klok te synchroniseren met die van zijn gastheer.
Om dit idee te testen, wilde Gonzalez-Aponte eerst zien of ze het tijdsbesef van de tumor kon verstoren door het circadiane ritme van de gastheer te resetten. Ze plaatste tumordragende muizen in kooien die met behulp van een timer licht of donker konden worden gemaakt. Door de lichten op verschillende tijden aan te doen, misleide Gonzalez-Aponte de muizen om een omgekeerd schema aan te nemen. Ze kon zien dat het werkte door te kijken wanneer de muizen elke dag in hun wiel begonnen te lopen.
Terwijl de muizen zich aanpasten aan hun nieuwe, omgekeerde schema’s, controleerden de wetenschappers de kankercellen in de tumoren in hun hersenen op veranderingen. Ze gebruikten een nieuwe methode om de expressie van klokgenen in kankercellen in de vrij bewegende muizen in kaart te brengen – waarbij ze gedurende meerdere dagen elke minuut gegevens verzamelden. De wetenschappers ontdekten dat twee klokgenen in de kankercellen, Bmal1 en Per2, hun schema’s veranderden wanneer de muizen hun schema’s veranderden. Ze ontdekten dat Bmal1 en Per2 hetzelfde doen als de muis in het wiel. Dat wil zeggen dat de kankercellen hun dagelijkse ritme opnieuw synchroniseren wanneer de muis zijn bewegingsactiviteit opnieuw synchroniseert. Op dezelfde manier, wanneer de muizen wakker werden en sliepen volgens hun eigen circadiane cycli zonder enige temporele signalen uit de omgeving, bleven de tumoren gesynchroniseerd met de gastheer.
Wat betekent dit voor de behandeling?
Glucocorticoïden zijn slechts één van de circadiane signalen waarvan is aangetoond dat ze klokken in lichaamscellen synchroniseren. Glucocorticoïden zijn echter belangrijk in de context van de behandeling van kanker omdat synthetische versies van deze steroïde hormonen soms in hoge doses worden gebruikt om symptomen te behandelen die optreden bij kankerpatiënten na een operatie of behandeling. DEX is één van deze synthetische glucocorticoïden. Het wordt vaak gegeven naast chemotherapie en kan worden gegeven aan glioblastoma-patiënten om hersenoedeem te verminderen dat optreedt na operaties en bestraling. Ondanks het wijdverspreide gebruik blijven artsen en wetenschappers gemengde resultaten rapporteren met DEX. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat DEX tumoronderdrukkende effecten heeft, terwijl andere hebben aangetoond dat DEX de proliferatie van glioblastoomcellen bevordert. Gonzalez-Aponte en Herzog stelden de hypothese dat als glioblastoma zijn eigen betrouwbare circadiane ritmes heeft, de reactie op DEX – een synthetisch glucocorticoïde hormoon – zou kunnen variëren afhankelijk van het tijdstip van de dag waarop DEX werd toegediend.
Ze ontwierpen een reeks aanvullende experimenten waaruit bleek dat glucocorticoïden de groei van glioblastoomcellen bevorderen of onderdrukken, afhankelijk van het tijdstip. Bij muizen met glioblastoma hersentumoren ontdekten de onderzoekers dat de tumorgrootte aanzienlijk toenam wanneer DEX ’s ochtends werd toegediend in vergelijking met avond- of controletoediening. Deze bevindingen bij muizen hebben implicaties voor het gebruik van glucocorticoïden zoals DEX in de kliniek. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of er momenten van de dag zijn waarop DEX kan worden gebruikt om hersenoedeem te verminderen zonder de groei van glioblastomen te bevorderen. De onderzoekers gebruikten gegevens uit een openbaar toegankelijke kankerdatabase en ontdekten dat glioblastoma-patiënten 60% langer leven als hun tumor minder glucocorticoïdreceptor tot expressie brengt. Dit moedigt hen aan om klinische studies uit te voeren die gericht zijn op het vermijden van ochtendbehandelingen met DEX.
