Výskumný tím pod vedením vedcov z viacerých japonských inštitúcií identifikoval zlúčeninu s názvom Mic-628, ktorá priamo ovplyvňuje vnútorné hodiny organizmu. Experimenty ukázali, že Mic-628 špecificky aktivuje Per1, kľúčový gén, ktorý pomáha regulovať denný biorytmus u cicavcov.

Rýchlejšie zotavenie z jet lagu v experimentoch na zvieratách

miR-628 (tiež známy ako miRNA-628) patrí do mikroRNA, triedy veľmi krátkych molekúl RNA, ktoré neprodukujú proteíny, ale kontrolujú reguláciu génov. Ich klasickou úlohou je jemne regulovať množstvo určitých proteínov viazaním sa na zodpovedajúce mediátorové RNA a spomaľovaním alebo zabraňovaním ich translácii. Môžeme si ich predstaviť ako molekulárne „jemné ladiace zariadenia“. Vedci zistili, že Mic-628 sa viaže na CRY1, proteín, ktorý normálne potláča aktivitu génov biologických hodín. Táto interakcia podporuje tvorbu väčšieho molekulárneho komplexu známeho ako CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Po vytvorení tohto komplexu aktivuje Per1 pôsobením na špecifické miesto DNA nazývané „duálny E-box“. Prostredníctvom tohto mechanizmu Mic-628 posúva časovanie hlavných hodín mozgu, ktoré sa nachádzajú v suprachiazmatickom jadre (SCN), aj hodín v iných orgánoch, vrátane pľúc. Pozoruhodné je, že tieto časové posuny nastali súčasne a nezáviseli od toho, kedy bola zlúčenina podaná.

Na otestovanie relevancie pre prax použil tím myší model, ktorý napodobňuje jet lag posunutím cyklu svetla a tmy o šesť hodín (6-hodinové posunutie fázy svetla a tmy). Myši, ktorým bola podaná jedna perorálna dávka Mic-628, sa prispôsobili novému harmonogramu oveľa rýchlejšie, za štyri dni namiesto siedmich. Ďalšia matematická analýza ukázala, že tento stabilný, jednostranný posun je riadený zabudovanou spätnou väzbou zahŕňajúcou proteín PER1, ktorý pomáha stabilizovať zmenu hodín.

Jet lag a jeho účinky

Jet lag je dočasné narušenie vnútorných hodín, ku ktorému dochádza pri prekročení viacerých časových pásiem v krátkom časovom období, napríklad počas dlhých letov. Vnútorné hodiny spočiatku zostávajú nastavené na čas v mieste odletu, zatiaľ čo prostredie v mieste príchodu má iný denný a nočný rytmus. To narúša synchronizáciu spánku, hormónov, telesnej teploty a mnohých metabolických procesov.

Existujú dva hlavné typy jet lagu. Pri jet lagu smerom na východ sa vnútorné hodiny musia posunúť dopredu, čo znamená, že idete spať skôr a vstávate skôr. Tento typ sa zvyčajne vníma ako závažnejší a stresujúcejší, pretože pôsobí proti prirodzenej tendencii vnútorných hodín. Pri jet lagu smerom na západ sa denný režim posúva dozadu, čo je viac v súlade s biologickým rytmom, a preto sa s ním zvyčajne ľahšie vyrovnáva. Okrem toho sa niekedy hovorí o sociálnom jet lagu, ktorý nie je spôsobený cestovaním, ale trvalo odlišnými časmi spánku v pracovných dňoch a voľných dňoch, napríklad pri práci na zmeny alebo veľmi nepravidelnom dennom režime.

Jet lag sa prejavuje na rôznych úrovniach. Typické príznaky zahŕňajú problémy so spánkom, ako sú ťažkosti so zaspávaním alebo udržaním spánku, skoré prebúdzanie alebo silná denná ospalosť. Okrem toho sa vyskytujú problémy s výkonom a koncentráciou, spomalené myslenie, znížená pozornosť a rýchla únava. Často sa vyskytujú aj fyzické ťažkosti, ako sú bolesti hlavy, strata chuti do jedla, gastrointestinálne problémy alebo všeobecná nevoľnosť. Na emocionálnej úrovni sa môže vyskytnúť podráždenosť, výkyvy nálady alebo pocit vnútornej nepokoja.

Prispôsobenie sa skorším časovým harmonogramom, ako je cestovanie na východ cez časové pásma alebo práca na nočných zmenách, vyžaduje posunutie vnútorných hodín dopredu. Tento typ prispôsobenia je zvyčajne pomalší a pre telo stresujúcejší ako posunutie hodín dozadu. Bežné prístupy, ako je vystavenie sa svetlu alebo melatonín, sú vysoko závislé od presného načasovania a často vedú k nerovnomerným výsledkom.

Prečo je tak ťažké posunúť biologické hodiny dopredu

Prispôsobenie sa skorším časovým harmonogramom je pre ľudský organizmus obzvlášť náročné, pretože cirkadiánne hodiny prirodzene bežia o niečo dlhšie ako 24 hodín. V dôsledku toho majú skôr tendenciu oneskorovať sa ako posúvať dopredu. Ak je potrebné posunúť rytmus spánku a bdenia dopredu, napríklad pri cestovaní na východ alebo pri prechode z nočnej na dennú prácu, je to v rozpore s touto základnou biologickou tendenciou. V dôsledku toho je prispôsobenie pomalšie a subjektívne aj fyziologicky vnímané ako stresujúcejšie.

Keď je potrebné posunúť rytmus dopredu, je potrebné súčasne prispôsobiť niekoľko cirkadiánnych procesov, vrátane sekrécie melatonínu, nočného poklesu telesnej teploty, ranného nárastu kortizolu a nárastu a poklesu spánkového tlaku. Tieto rytmy však reagujú na časové posuny rôznou rýchlosťou. Počas prechodnej fázy to vedie k vnútornej desynchronizácii, pričom niektoré systémy už reagujú na nový harmonogram, zatiaľ čo iné stále sledujú starý. To sa zvyčajne prejavuje únavou, zníženou kognitívnou výkonnosťou, poruchami spánku a vegetatívnymi ťažkosťami.

Svetlo sa považuje za najsilnejší vonkajší časový signál pre vnútorné hodiny, ale jeho účinok je vysoko závislý od času vystavenia. Ranné svetlo môže posunúť hodiny dopredu, zatiaľ čo svetlo večer alebo v noci spôsobuje oneskorenie. Časové okno, v ktorom svetlo spúšťa posun dopredu, je relatívne úzke a líši sa od človeka k človeku. Ak sa svetlo používa príliš skoro alebo príliš neskoro, účinok je minimálny alebo dokonca opačný. Keďže presný stav cirkadiánnej fázy je v bežnom živote zvyčajne neznámy, vysvetľuje to, prečo expozícia svetlu v praxi často prináša nekonzistentné výsledky.

To isté platí pre melatonín. Exogénne podávaný melatonín pôsobí primárne ako časový signál a nie ako klasická pomôcka na spanie. Ak sa užíva neskoro popoludní alebo skoro večer, môže podporiť posun vnútorných hodín; naopak, užitie ráno vedie k oneskoreniu. Aj v tomto prípade je efektívne časové okno obmedzené a líši sa u jednotlivých osôb. Rozdiely v chronotype, dávke, príprave a súčasnej expozícii svetlu prispievajú k tomu, že účinky melatonínu sa veľmi líšia a v niektorých prípadoch sa vôbec neprejavujú.

Posun vnútorných hodín je tiež spojený so zvýšeným fyziologickým stresom. Počas fázy prispôsobovania sa spánok často skracuje, zvyšuje sa sympatická aktivita a dochádza k zmenám v architektúre spánku, ako je zníženie hlbokého spánku a REM spánku. Opakované alebo chronické neprispôsobenie sa môže tiež viesť k zmenám hormonálnych a zápalových markerov. Celkovo je organizmus nútený k aktivite a bdelosti v čase, keď je biologicky naprogramovaný na odpočinok. Keďže Mic-628 konzistentne posúva biologické hodiny bez ohľadu na čas podania, ponúka zásadne odlišný farmakologický prístup k cirkadiánnej adaptácii.

Čo bude ďalej s Mic-628?

Výskumníci plánujú pokračovať v štúdiu Mic-628, aby lepšie pochopili jeho bezpečnosť a účinnosť v ďalších štúdiách na zvieratách a na ľuďoch. Keďže liek spoľahlivo posúva vnútorné hodiny prostredníctvom jasne definovanej biologickej cesty, mohol by sa stať modelom „inteligentného lieku“ na liečbu jet lagu, problémov so spánkom spojených s prácou na zmeny a iných porúch spôsobených cirkadiánnou nesúrodosťou.

Aktívna zložka, ktorá špecificky posúva vnútorné hodiny, by bola obzvlášť užitočná pre ľudí, ktorých cirkadiánny rytmus sa pravidelne rozladí:

• Cestovatelia cez viaceré časové pásma: Dlhé lety na východ často spôsobujú jet lag. Špecifické posúvanie vnútorných hodín by mohlo pomôcť ľuďom rýchlejšie sa prispôsobiť novému miestnemu času.
• Pracovníci na zmeny: Ľudia, ktorí pravidelne pracujú v noci alebo majú striedavé zmeny, často trpia chronickým nesúladom svojich vnútorných hodín. Liečivo by mohlo uľahčiť prispôsobenie sa a znížiť dennú únavu.
• Ľudia s cirkadiánnymi poruchami spánku: Patria sem napríklad pacienti so syndrómom oneskorenia spánkovej fázy, ktorých vnútorné hodiny bežia príliš neskoro. Cielené posunutie by mohlo uľahčiť zaspávanie v normálnom čase.