Forskere ved Duke-NUS Medical School og University of California, Santa Cruz, har opdaget hemmeligheden bag, hvordan vores indre ur reguleres. De fandt ud af, at denne regulator sidder lige bag ved kaseinkinase 1 delta (CK1δ), et protein, der fungerer som pacemaker for vores indre biologiske ur eller de naturlige 24-timers cyklusser, der kontrollerer søvn-vågen-mønstre og andre daglige funktioner, kendt som den cirkadiske rytme. Resultaterne af undersøgelsen, der er offentliggjort i tidsskriftet PNAS, kan bane vejen for nye tilgange til behandling af lidelser, der er relateret til vores indre ur.

Aktuel forskning

CK1δ regulerer døgnrytmen ved at mærke andre proteiner, der er involveret i vores biologiske ur, for at optimere timingen af disse rytmer. Ud over at modificere andre proteiner kan CK1δ selv mærkes og dermed ændre sin egen evne til at regulere de proteiner, der er involveret i styringen af kroppens indre ur. Tidligere forskning har identificeret to forskellige versioner af CK1δ, kendt som δ1- og δ2-isoformerne, som kun adskiller sig med 16 byggesten eller aminosyrer lige for enden af proteinet i en del, der kaldes den C-terminale hale. Men disse små forskelle har stor betydning for funktionen af CK1δ.

Man vidste, at disse proteiners evne til at regulere kroppens ur mindskes, når de er mærket, men ingen vidste præcis, hvordan det sker. Ved at bruge avancerede spektroskopiske og spektrometriske teknikker, der kan zoome ind på endestykkerne, fandt forskerne ud af, at den måde, proteinerne er mærket på, bestemmes af deres forskellige endestykke-sekvenser. Carrie Partch, professor ved Howard Hughes Medical Institute og University of California, Santa Cruz Department of Chemistry & Biochemistry, og korresponderende forfatter på undersøgelsen, forklarede: “Vores resultater viser tre specifikke steder på halen af CK1δ, hvor fosfatgrupper kan sætte sig fast, og disse steder er afgørende for at kontrollere proteinets aktivitet. Når disse steder er mærket med en fosfatgruppe, bliver CK1δ mindre aktivt, hvilket betyder, at det er mindre effektivt til at påvirke vores døgnrytme. Ved hjælp af højopløsningsanalyse var vi i stand til at identificere de nøjagtige steder, der er på spil – og det er virkelig spændende.”

Nye måder at behandle døgnrytmeforstyrrelser og en række sygdomme på

Professor David Virshup, direktør for Cancer and Stem Cell Biology Program på Duke-NUS og medforfatter til undersøgelsen, studerede første gang dette protein for mere end 30 år siden, da han undersøgte dets rolle i celledelingen. Med den teknologi, der nu er til rådighed, kunne forskerne endelig komme til bunds i et spørgsmål, der havde været ubesvaret i mere end 25 år. Forskerne har fundet ud af, at δ1-halen interagerer stærkere med hoveddelen af proteinet, hvilket fører til en stærkere autoinhibering sammenlignet med δ2. Det betyder, at δ1 er mere reguleret af sin hale end δ2. Når disse steder muteres eller fjernes, bliver δ1 mere aktiv, hvilket fører til ændringer i døgnrytmen. I modsætning hertil har δ2 ikke den samme regulerende effekt gennem sin haleregion.

Denne opdagelse viser, hvordan en lille del af CK1δ i høj grad kan påvirke den samlede aktivitet. Denne selvregulering er afgørende for at holde CK1δ-aktiviteten i balance, hvilket igen er med til at regulere døgnrytmen. Undersøgelsen så også på de bredere konsekvenser af disse fund. CK1δ spiller en rolle i flere vigtige processer ud over døgnrytmen, herunder celledeling, kræftudvikling og visse neurodegenerative sygdomme. Ved bedre at forstå reguleringen af CK1δ-aktiviteten kan forskerne åbne op for nye muligheder for at behandle ikke kun døgnrytmeforstyrrelser, men også en række andre sygdomme.

At regulere vores indre ur er mere end at kurere jetlag – dethandler om at forbedre søvnkvaliteten, stofskiftet og den generelle sundhed. Denne vigtige opdagelse kan potentielt åbne nye døre til behandlinger, der kan ændre den måde, vi håndterer disse vigtige aspekter af vores daglige liv på. Forskerne planlægger at undersøge yderligere, hvordan faktorer i den virkelige verden, såsom kost og miljøændringer, påvirker markeringsstederne på CK1δ. Det kan give indsigt i, hvordan disse faktorer påvirker døgnrytmen og føre til praktiske løsninger til at håndtere forstyrrelser.