Praticamente ogni cellula del corpo umano ha un orologio interno. Questi orologi sono controllati da un orologio centrale nel cervello. In un normale processo biologico chiamato sincronia, l’orologio centrale coordina i ritmi giornalieri del corpo in modo che ogni cellula e tessuto riconosca la stessa ora esterna. Conoscere l’ora locale aiuta il nostro corpo a regolare processi essenziali, come quando dormire o essere svegli, quando mangiare e quale temperatura mantenere, oltre a molte altre funzioni importanti.

Ma un invasore mortale tiene il tempo allo stesso modo. Il glioblastoma è un tumore cerebrale aggressivo e incurabile, il più comune tumore cerebrale maligno negli adulti. Una nuova ricerca della Washington University di St. Louis dimostra che il glioblastoma ha un orologio interno e sincronizza il suo ritmo giornaliero con quello dell’ospite – e ne approfitta. In questo modo, i tumori cerebrali crescono in risposta al rilascio quotidiano di ormoni steroidei come il cortisolo da parte dell’ospite.

Come i tumori del glioblastoma rispondono a un farmaco

Gli scienziati della WashU hanno scoperto che il blocco dei segnali circadiani rallenta drasticamente la crescita del glioblastoma e la progressione della malattia. Questo processo ha funzionato sia nelle cellule in un piatto di coltura sia negli animali portatori di tumore, come dimostrato in uno studio pubblicato su Cancer Cell. “Il glioblastoma è controllato dagli ormoni secreti dallo stesso orologio centrale dell’ospite che regola i regolari ritmi circadiani del corpo”, ha dichiarato Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor e Professore di Biologia in Arts & Sciences, autore senior dello studio. “Bloccando l’aumento giornaliero della segnalazione dei glucocorticoidi, i ritmi circadiani del glioblastoma vengono disaccoppiati da quelli dell’ospite e la progressione della malattia viene drasticamente rallentata nei topi portatori del tumore”. “Le nostre ricerche precedenti ci hanno aiutato a vedere uno schema”, ha dichiarato Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, primo autore dello studio. “Sia che si trattasse di dati clinici, di cellule derivate da pazienti o di topi con tumori modello di glioblastoma, la chemioterapia ha sempre funzionato meglio nelle normali ore di veglia. Questo ci ha portato all’idea che questi tumori conoscano l’ora del giorno all’esterno”.

I risultati sono importanti anche perché riguardano il modo in cui i tumori del glioblastoma rispondono a un farmaco chiamato desametasone (DEX). Il DEX è uno steroide sintetico spesso somministrato ai pazienti affetti da glioblastoma per ridurre l’edema cerebrale dopo le radiazioni e gli interventi chirurgici. Questo studio ha scoperto che la somministrazione di DEX al mattino favorisce la crescita del tumore nei topi, mentre la somministrazione alla sera ne sopprime la crescita.

Per molti anni, l’uso del DEX nel glioblastoma è stato controverso, con studi che mostravano effetti di promozione o di inibizione della crescita”, ha detto Gonzalez-Aponte. Sapendo che il glioblastoma ha un ritmo giornaliero, i ricercatori si sono subito chiesti se il momento della giornata in cui viene somministrato il DEX potesse spiegare questi risultati diversi, e sembra che sia così.

Impostazione dell’orologio

Ogni giorno, poco prima che una persona o un animale si svegli – in risposta alla luce e ad altri segnali ambientali – il cervello invia un segnale alle ghiandole surrenali per rilasciare un’ondata di ormoni steroidei chiamati glucocorticoidi. Questi ormoni sono coinvolti nella ben nota risposta “combatti o fuggi”. Ma regolano anche una serie di processi biologici più importanti, tra cui il metabolismo e le difese immunitarie. In condizioni normali, i livelli di glucocorticoidi aumentano drasticamente ogni giorno prima del risveglio”, ha detto Gonzalez-Aponte. Lei e Herzog hanno ipotizzato che il glioblastoma risponda a questa affidabile esplosione quotidiana di glucocorticoidi per sincronizzare il suo orologio con quello dell’ospite.

Per verificare questa idea, Gonzalez-Aponte ha voluto innanzitutto verificare se fosse possibile interrompere il senso del tempo di un tumore resettando il ritmo circadiano del suo ospite. Ha collocato topi affetti da tumore in gabbie che potevano essere illuminate o oscurate con un timer. Accendendo le luci a orari diversi, Gonzalez-Aponte ha indotto i topi ad adottare un orario inverso. La Gonzalez-Aponte ha capito che stava funzionando osservando quando i topi iniziavano a correre nelle loro ruote ogni giorno.

Mentre i topi si adattavano ai loro nuovi orari invertiti, gli scienziati hanno monitorato le cellule tumorali nei loro cervelli per verificarne i cambiamenti. Hanno utilizzato un metodo innovativo per mappare l’espressione dei geni orologio nelle cellule tumorali dei topi che si muovevano liberamente, raccogliendo dati ogni minuto per diversi giorni. Gli scienziati hanno osservato che due geni orologio nelle cellule tumorali, Bmal1 e Per2, cambiavano i loro programmi quando i topi cambiavano i loro orari. Hanno scoperto che Bmal1 e Per2 fanno come il topo nella ruota. In altre parole, le cellule tumorali risincronizzano i loro ritmi giornalieri quando il topo risincronizza la sua attività locomotoria. Allo stesso modo, quando i topi si svegliavano e dormivano secondo i propri cicli circadiani senza alcuna indicazione temporale ambientale, i tumori rimanevano sincronizzati con l’ospite.

Cosa significa questo per il trattamento

I glucocorticoidi sono solo uno dei segnali circadiani che hanno dimostrato di sincronizzare gli orologi delle cellule dell’organismo. Tuttavia, i glucocorticoidi sono importanti nel contesto del trattamento del cancro perché le versioni sintetiche di questi ormoni steroidei sono talvolta utilizzate in dosi elevate per trattare i sintomi che insorgono nei pazienti oncologici dopo l’intervento chirurgico e il trattamento. Il DEX è uno di questi glucocorticoidi sintetici. Viene spesso somministrato in aggiunta alla chemioterapia e può essere somministrato ai pazienti affetti da glioblastoma per ridurre l’edema cerebrale che si verifica dopo l’intervento chirurgico e le radiazioni. Nonostante l’uso diffuso, medici e scienziati continuano a riportare risultati contrastanti con il DEX. Alcuni studi hanno dimostrato che il DEX ha effetti di soppressione del tumore, mentre altri hanno dimostrato che il DEX favorisce la proliferazione delle cellule del glioblastoma. Gonzalez-Aponte e Herzog hanno ipotizzato che se il glioblastoma ha un proprio ritmo circadiano affidabile, allora la sua risposta al DEX – un ormone glucocorticoide sintetico – potrebbe variare a seconda dell’ora del giorno in cui viene somministrato.

Hanno progettato una serie di ulteriori esperimenti che hanno dimostrato che i glucocorticoidi promuovono o sopprimono la crescita delle cellule di glioblastoma a seconda dell’ora del giorno. Nei topi con tumori cerebrali di glioblastoma, i ricercatori hanno scoperto che le dimensioni del tumore aumentavano significativamente quando il DEX veniva somministrato al mattino rispetto alle applicazioni serali o di controllo. Questi risultati nei topi hanno implicazioni per l’uso di glucocorticoidi come il DEX nella clinica. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se ci sono momenti della giornata in cui il DEX può essere usato per ridurre l’edema cerebrale senza promuovere la crescita dei glioblastomi. I ricercatori hanno utilizzato i dati di un database oncologico pubblico e hanno scoperto che i pazienti affetti da glioblastoma tendono a vivere il 60% in più se il loro tumore esprime meno recettori per i glucocorticoidi. Ciò li incoraggia a condurre studi clinici volti a evitare i trattamenti mattutini con DEX.