Narušení cirkadiánního rytmu, který se přirozeně mění ve 24hodinovém cyklu, je spojováno s onemocněním srdce, ale není jasné, jak k němu dochází. Výzkumný tým z Baylor College of Medicine a spolupracujících institucí zkoumal funkci proteinu Rev-erbα/β, klíčové součásti cirkadiánních hodin, při vzniku srdečních onemocnění na zvířecích modelech a u lidských pacientů. V časopise Circulation tým uvádí, že Rev-erbα/β zprostředkovává normální metabolický rytmus v kardiomyocytech, který umožňuje buňkám preferovat lipidy jako zdroj energie během klidové fáze zvířete, u myší během dne. Odstranění Rev-erbα/β tento rytmus narušuje, čímž snižuje schopnost kardiomyocytů využívat lipidy v klidovém stavu a vede k progresivní dilatační kardiomyopatii a fatálnímu srdečnímu selhání.

Úloha cirkadiánních hodin v srdečních onemocněních

„Zkoumali jsme, jak gen Rev-erbα/β ovlivňuje srdeční metabolismus tím, že jsme ho specificky vyřadili z činnosti v buňkách myšího srdečního svalu,“ uvedl spoluautor Dr. Zheng Sun, docent medicíny, oddělení endokrinologie, diabetu a metabolismu a molekulární a buněčné biologie na Baylor University. „Absence genu vedla k progresivnímu poškození srdce, které vyústilo v jeho selhání.“ Aby tým pochopil, jak Rev-erbα/β působí, analyzoval expresi genů a proteinů a také komplexní panel metabolitů a lipidů během bdění i spánku. Zjistili, že gen Rev-erbα/β je vysoce exprimován pouze během spánkových fází a že jeho aktivita souvisí s metabolismem lipidů a cukrů.

„Srdce reaguje na různé zdroje energie odlišně v závislosti na denní době,“ vysvětluje spoluautor Dr. Lilei Zhang, odborný asistent molekulární genetiky a genetiky člověka a molekulární fyziologie a biofyziky na Baylor University. Během klidové fáze, která je u lidí v noci a u myší přes den, využívá srdce jako hlavní zdroj energie mastné kyseliny uvolněné z tuků. V aktivní fázi, která u lidí probíhá ve dne a u myší v noci, srdce vykazuje určitou odolnost vůči sacharidům z potravy. Vědci zjistili, že srdce bez Rev-erbα/β má metabolické poruchy, které omezují využívání mastných kyselin v klidové fázi a že v aktivní fázi se spotřebovává příliš mnoho cukrů. Vědci předpokládali, že srdce s vyřazeným Rev-erbα/β nedokážou v klidové fázi účinně spalovat mastné kyseliny, a proto nemají dostatek energie k tlukotu. „Tento nedostatek energie by pravděpodobně vedl ke změnám v srdci, které by měly za následek progresivní dilatační kardiomyopatii,“ uvedl Sun, člen Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Aby tuto hypotézu ověřili, zkoumali vědci, zda by obnovení narušeného využití mastných kyselin tento stav zlepšilo. „Víme, že utilizace mastných kyselin může být řízena metabolickými drahami citlivými na lipidy. Předpokládali jsme, že zvýšený přísun lipidů u Rev-erbα/β-knockoutovaných myší by mohl aktivovat metabolické dráhy citlivé na lipidy, překonat defekt a umožnit tak srdci získávat energii z lipidů,“ vysvětlil Sun. Výzkumníci krmili Rev-erbα/β-knockoutované myši jednou ze dvou diet s vysokým obsahem tuku. Jedna strava byla převážně s vysokým obsahem tuků. Druhá byla strava s vysokým obsahem tuků a cukrů podobná lidské stravě, která podporuje obezitu a inzulinovou rezistenci. „Dieta s vysokým obsahem tuků a cukrů částečně zmírnila srdeční vady, zatímco dieta s vysokým obsahem tuků nikoli,“ uvedl Sun. „Tyto výsledky podporují domněnku, že metabolický defekt, který brání srdečním buňkám využívat mastné kyseliny jako palivo, je zodpovědný za většinu srdeční dysfunkce, kterou pozorujeme u myší s knokautem Rev-erbα/β. Důležité je, že se nám také podařilo prokázat, že náprava metabolického defektu může pomoci zlepšit tento stav.

Klinické důsledky pro paradox obezity a chronoterapii

Podle Suna má tato práce tři klinické důsledky. Za prvé, analyzovali funkci molekulárních hodin v srdečních tkáních pacientů s dilatační kardiomyopatií, kteří podstoupili transplantaci srdce, aby zjistili, zda funkce hodin souvisí se závažností srdeční dilatace u lidí. Vzorky tkání byly odebrány v různých denních dobách a pro stanovení chronotypu byl vypočítán poměr genové exprese cirkadiánních genů Rev-erbα/β a Bmal1. Zjistili, že srdeční chronotyp koreluje se závažností srdeční dilatace. Druhým závěrem je, že obezita a inzulinová rezistence, dlouho známé klinické rizikové faktory srdečního selhání, mohou paradoxně chránit před srdečním selháním v určitém časovém okně, pravděpodobně dodáváním mastných kyselin v klidu.

V neposlední řadě vědci zkoumali možnost farmakologického ovlivnění metabolismu mastných kyselin a cukrů za účelem zlepšení stavu. Zjistili, že léky sice mohou pomoci obnovit změněné metabolické dráhy, ale je důležité podávat je v souladu s vnitřním cirkadiánním rytmem příslušných metabolických drah. Pokud byly léky podávány mimo synchronizaci s metabolickou dráhou, kterou měly obnovit, léčba stav srdce nezlepšila.

Tyto výsledky podtrhují význam chronoterapie, tj. načasování podávání léků podle cirkadiánního rytmu, nejen v této studii, ale i u mnoha dalších léků. „Ze 100 nejčastěji předepisovaných léků v USA má nejméně polovina mechanismus účinku související s cirkadiánním rytmem,“ uvedl Zhang. „To znamená, že tyto léky jsou účinné, pouze pokud jsou užívány v určitou dobu. Bohužel tomu tak není. Chceme zdůraznit, jak je důležité brát při užívání léků v úvahu cirkadiánní rytmus.“