La malattia di Alzheimer spesso sconvolge le abitudini quotidiane di una persona. I disturbi del sonno, il rigirarsi senza pace e i frequenti sonnellini diurni sono comuni segnali di allarme precoci. Nelle fasi successive, i pazienti soffrono spesso di “sundowning”, un periodo di maggiore confusione e irrequietezza che tende a verificarsi la sera. Questi modelli suggeriscono uno stretto legame tra la progressione della malattia di Alzheimer e il sistema circadiano, l’orologio interno del corpo che regola il sonno, la veglia e altri cicli biologici giornalieri. Fino a poco tempo fa, tuttavia, gli scienziati non avevano ben chiaro quanto questo legame fosse effettivamente profondo.

82 geni associati al rischio di malattia di Alzheimer

Un gruppo di ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ha ora utilizzato modelli murini per dimostrare che la malattia di Alzheimer altera il ritmo circadiano in alcune cellule cerebrali. Questa interruzione modifica le modalità e i tempi di accensione e spegnimento di centinaia di geni, alterando processi importanti che contribuiscono al corretto funzionamento del cervello. I risultati, pubblicati su Nature Neuroscience, suggeriscono che il ripristino o la stabilizzazione di questi ritmi interni potrebbe aprire un nuovo approccio al trattamento della malattia di Alzheimer.

“Ci sono 82 geni associati al rischio di Alzheimer e abbiamo scoperto che il ritmo circadiano controlla l’attività di circa la metà di questi geni”, ha detto Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann Professor of Neurology alla WashU Medicine, che ha guidato lo studio. Nei topi allevati come modelli della malattia, questi geni non seguivano più i loro schemi quotidiani abituali. “Sapere che molti di questi geni dell’Alzheimer sono regolati dal ritmo circadiano ci dà l’opportunità di trovare il modo di identificare trattamenti terapeutici che possano manipolarli e prevenire la progressione della malattia”.

Il peso dei disturbi del sonno

Musiek, che co-dirige il Center on Biological Rhythms and Sleep (COBRAS) presso la WashU Medicine ed è specializzato in invecchiamento e demenza, ha osservato che i disturbi del sonno sono uno dei problemi più comuni segnalati dai caregiver dei malati di Alzheimer. Il suo lavoro precedente ha dimostrato che i cambiamenti del sonno iniziano anni prima che si verifichi la perdita di memoria.

Oltre a stancare pazienti e caregiver, questi disturbi causano stress che può accelerare la progressione della malattia. Per interrompere questo ciclo, ha detto, dobbiamo innanzitutto scoprire dove inizia. Il sistema circadiano dell’organismo regola circa il 20% di tutti i geni del genoma umano e controlla processi vitali come la digestione, la risposta immunitaria e i cicli sonno-veglia.

In una ricerca precedente, Musiek ha identificato una proteina chiamata YKL-40 che subisce fluttuazioni naturali nel corso della giornata e contribuisce a regolare i normali livelli di amiloide nel cervello. Una quantità eccessiva di YKL-40, che è associata al rischio di Alzheimer negli esseri umani, può innescare l’accumulo di amiloide, una proteina appiccicosa che forma le placche, uno dei segni distintivi della malattia.

L’effetto dell’amiloide sui meccanismi di temporizzazione del cervello

Poiché i sintomi dell’Alzheimer seguono uno schema che si ripete quotidianamente, il team ha sospettato che potessero essere coinvolte altre proteine e geni regolati dal ritmo circadiano. Nel nuovo studio è stata esaminata l’attività genica nel cervello di topi che avevano sviluppato depositi di amiloide, così come in topi giovani e sani e in topi anziani senza placche. I campioni sono stati prelevati ogni due ore per un periodo di 24 ore per seguire le variazioni dell’espressione genica durante il ciclo circadiano.

I ricercatori hanno scoperto che i depositi di amiloide alteravano il normale ritmo di centinaia di geni in due importanti tipi di cellule cerebrali: la microglia e gli astrociti. Le microglia agiscono come cellule immunitarie del cervello, eliminando rifiuti e sostanze nocive, mentre gli astrociti supportano la comunicazione tra i neuroni e ne mantengono la funzionalità. Molti dei geni colpiti sono normalmente responsabili della capacità della microglia di rimuovere i prodotti di scarto, tra cui l’amiloide. Sebbene questi geni non siano stati completamente disattivati, la loro sequenza e la loro tempistica abituali sono state interrotte, indebolendo il sistema coordinato del cervello per la rimozione delle tossine.

Nuovi ritmi e potenziali terapie

Lo studio ha anche dimostrato che le placche amiloidi sembrano generare nuovi schemi ritmici nei geni che normalmente non seguono un ciclo giornaliero. Molti di questi geni sono coinvolti nell’infiammazione o nella risposta del cervello allo stress e agli squilibri. Secondo Musiek, questi risultati suggeriscono che le terapie volte a regolare i ritmi circadiani nella microglia e negli astrociti potrebbero favorire un’attività cerebrale più sana.

“C’è ancora molto da capire, ma la chiave è che stiamo cercando di manipolare l’orologio in qualche modo, per rafforzarlo, indebolirlo o spegnerlo in certi tipi di cellule”, ha detto. In definitiva, speriamo di capire come ottimizzare il sistema circadiano per prevenire la deposizione di amiloide e altri aspetti della malattia di Alzheimer”.