De ziekte van Alzheimer verstoort vaak iemands dagelijkse gewoonten. Slaapstoornissen, rusteloos woelen en veel dutten overdag zijn veelvoorkomende vroege waarschuwingssignalen. In latere stadia hebben patiënten vaak last van “zonsondergang”, een periode van toegenomen verwardheid en rusteloosheid die meestal ’s avonds optreedt. Deze patronen suggereren een nauw verband tussen de progressie van de ziekte van Alzheimer en het circadiane systeem – de interne lichaamsklok die slaap, waakzaamheid en andere dagelijkse biologische cycli regelt. Tot voor kort was het wetenschappers echter niet helemaal duidelijk hoe diep dit verband eigenlijk is.

82 Genen die verband houden met het risico op de ziekte van Alzheimer

Een team onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis heeft nu muismodellen gebruikt om aan te tonen dat de ziekte van Alzheimer het circadiane ritme in bepaalde hersencellen verstoort. Deze verstoring verandert hoe en wanneer honderden genen worden in- en uitgeschakeld, waardoor belangrijke processen die bijdragen aan een goede hersenfunctie veranderen. Hun bevindingen, gepubliceerd in Nature Neuroscience, suggereren dat het herstellen of stabiliseren van deze interne ritmes een nieuwe benadering voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer mogelijk zou kunnen maken.

“Er zijn 82 genen die in verband worden gebracht met het risico op de ziekte van Alzheimer en we ontdekten dat het circadiane ritme de activiteit van ongeveer de helft van deze genen controleert”, aldus Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann Professor of Neurology aan WashU Medicine, die het onderzoek leidde. Bij muizen die als model voor de ziekte werden gefokt, volgden deze genen niet langer hun gebruikelijke dagelijkse patronen. “De wetenschap dat veel van deze Alzheimer-genen worden gereguleerd door het circadiane ritme geeft ons de mogelijkheid om manieren te vinden om therapeutische behandelingen te vinden die deze genen kunnen manipuleren en de progressie van de ziekte kunnen voorkomen.”

De last van slaapstoornissen

Musiek, die mede-directeur is van het Center on Biological Rhythms and Sleep (COBRAS) aan WashU Medicine en gespecialiseerd is in veroudering en dementie, merkte op dat slaapstoornissen een van de meest voorkomende problemen zijn die worden gemeld door verzorgers van Alzheimerpatiënten. Zijn eerdere werk toonde aan dat slaapveranderingen beginnen jaren voordat geheugenverlies optreedt.

Naast het uitputten van patiënten en verzorgers, veroorzaken deze verstoringen stress die de progressie van de ziekte kan versnellen. Om deze cyclus te doorbreken, zegt hij, moeten we eerst uitzoeken waar het begint. Het circadiane systeem van het lichaam reguleert ongeveer 20% van alle genen in het menselijke genoom en regelt vitale processen zoals spijsvertering, immuunrespons en slaap-waakcycli.

In eerder onderzoek identificeerde Musiek een eiwit genaamd YKL-40 dat natuurlijke schommelingen ondergaat gedurende de dag en helpt bij het reguleren van normale amyloïdeniveaus in de hersenen. Een teveel aan YKL-40, dat in verband wordt gebracht met het risico op Alzheimer bij mensen, kan de ophoping van amyloïde veroorzaken – een kleverig eiwit dat plaques vormt, een van de kenmerken van de ziekte.

Het effect van amyloïde op de tijdmechanismen van de hersenen

Omdat de symptomen van Alzheimer een dagelijks repeterend patroon volgen, vermoedde het team dat andere circadiane gereguleerde eiwitten en genen hierbij betrokken zouden kunnen zijn. In de nieuwe studie onderzochten ze de genactiviteit in de hersenen van muizen die amyloïde afzettingen hadden ontwikkeld, evenals in gezonde jonge muizen en oudere muizen zonder plaques. Er werden elke twee uur monsters genomen over een periode van 24 uur om bij te houden hoe de genexpressie veranderde gedurende de circadiane cyclus.

De onderzoekers ontdekten dat amyloïde afzettingen het normale ritme van honderden genen in twee belangrijke soorten hersencellen – microglia en astrocyten – verstoorden. Microglia fungeren als de immuuncellen van de hersenen en ruimen afval en schadelijke stoffen op, terwijl astrocyten de communicatie tussen neuronen ondersteunen en hun gezonde functie behouden. Veel van de aangetaste genen zijn normaal gesproken verantwoordelijk voor het vermogen van microglia om afvalstoffen, waaronder amyloïd, te verwijderen. Hoewel deze genen niet volledig werden uitgeschakeld, werden hun gebruikelijke volgorde en timing verstoord, waardoor het gecoördineerde systeem van de hersenen voor het verwijderen van gifstoffen verzwakte.

Nieuwe ritmes en potentiële therapieën

Het onderzoek toonde ook aan dat amyloïde plaques nieuwe ritmische patronen leken te genereren in genen die normaal gesproken geen dagelijkse cyclus volgen. Veel van deze genen zijn betrokken bij ontstekingen of de reactie van de hersenen op stress en onevenwichtigheden. Volgens Musiek suggereren deze bevindingen dat therapieën gericht op het aanpassen van circadiane ritmes in microglia en astrocyten gezondere hersenactiviteit zouden kunnen ondersteunen.

“Er is nog veel dat we moeten begrijpen, maar het belangrijkste is dat we proberen de klok op de een of andere manier te manipuleren, om hem te versterken, verzwakken of uit te schakelen in bepaalde celtypen,” zei hij. “Uiteindelijk hopen we te weten te komen hoe we het circadiane systeem kunnen optimaliseren om amyloïde afzetting en andere aspecten van de ziekte van Alzheimer te voorkomen.