Som alle andre levende væsener er menneskets fysiologiske processer påvirket af døgnrytmen. Forstyrrelsen af vores indre ur på grund af en stadig mere ubalanceret livsstil er direkte forbundet med den eksplosive stigning i antallet af tilfælde af type 2-diabetes. Ved hjælp af hvilken mekanisme? Et hold fra universitetet i Genève (UNIGE) og Geneves universitetshospitaler (HUG) i Schweiz har løftet en del af sløret: Denne forstyrrelse påvirker fedtstofskiftet i de celler, der udskiller glukoseregulerende hormoner. Sphingolipider og phospholipider, fedtstoffer, der findes på cellemembranen, ser ud til at være særligt påvirkede. Denne ændring i lipidprofilerne fører så til en afstivning af membranen i disse celler. Disse resultater, som er offentliggjort i tidsskriftet PLOS Biology, giver yderligere bevis for døgnrytmens betydning for stofskiftesygdomme.

Diabetes og døgnrytmen

Andelen af mennesker med diabetes er steget markant i de seneste årtier. Ifølge International Diabetes Federation (IDF) lever omkring 589 millioner voksne (i alderen 20 til 79 år) på verdensplan med diabetes – det svarer til ca. 1 ud af 9 voksne. Diabetes er en kronisk stofskiftesygdom, hvor kroppen ikke producerer nok insulin eller ikke bruger det korrekt. Det får blodsukkeret til at stige permanent, hvilket på længere sigt kan skade blodkar og nerver. Type 1-diabetes skyldes som regel en autoimmun reaktion, mens type 2-diabetes ofte er knyttet til livsstilsfaktorer som kost, manglende motion og genetisk disposition.

Døgnrytmen – vores indre biologiske ur – har en direkte indflydelse på stofskiftet og dermed også på risikoen for diabetes. Døgnrytmen styrer, hvor godt vores krop kan regulere blodsukkeret. Forstyrrelser fremmer insulinresistens og øger risikoen for at udvikle diabetes.

1. Regulering af insulin og blodsukker

Mange metaboliske processer følger en dag-nat-rytme. Kroppens følsomhed over for insulin er størst om morgenen og aftager i løbet af dagen. Hvis denne rytme forstyrres (f.eks. ved at spise sent, skifteholdsarbejde, søvnmangel), er kroppen mindre i stand til at bruge insulin, hvilket får blodsukkeret til at stige.

2. Mangel på søvn og nedsat glukosetolerance

For lidt eller uregelmæssig søvn fører til nedsat glukosetolerance og insulinresistens – to vigtige mekanismer for type 2-diabetes. Selv et par nætter med søvnmangel kan medføre en målbar forringelse.

3. Hormonelle ændringer

Hormoner som kortisol og melatonin følger også døgnrytmen.

• Forhøjet kortisol på det forkerte tidspunkt af dagen øger blodsukkerniveauet.
• Lave melatoninniveauer eller mutationer i melatoninreceptoren (MTNR1B) er forbundet med en øget risiko for diabetes.

4. Indflydelse af skifteholdsarbejde

Mennesker, der arbejder om natten eller har hyppigt skiftende vagter, har en markant øget risiko for type 2-diabetes. Årsagen: permanent forskydning af det indre ur, forkert timing af måltider og søvnunderskud.

5. Tidspunkter for måltider

Sene eller meget uregelmæssige måltider forstyrrer bugspytkirtlens døgnrytme. Det resulterer i mindre eller uhensigtsmæssig insulinudskillelse, hvilket belaster stofskiftet på længere sigt.

Indflydelse af lipider

Lipider er en mangfoldig gruppe af naturligt forekommende fedtstoffer og fedtlignende stoffer. De har det til fælles, at de ikke er opløselige eller kun dårligt opløselige i vand, men er meget opløselige i fedtopløselige (lipofile) opløsningsmidler.

De vigtigste lipider omfatter:

• Fedtstoffer (triglycerider): kroppens energilagre.
• Fosfolipider: Hovedkomponenter i cellemembraner.
• Steroler (f.eks. kolesterol): Byggesten til hormoner og cellemembraner.
• Fedtsyrer: Grundlæggende byggesten i mange lipider; kan være mættede eller umættede.

Lipider har en række forskellige cellulære funktioner. Som en af hovedkomponenterne i cellemembraner er de involveret i de signalveje, hvorigennem celler kommunikerer med hinanden og med deres omgivelser. “Vi har i nogen tid vidst, at forstyrrelser af det cirkadiske ur er tæt forbundet med metaboliske sygdomme som type 2-diabetes, hvor kroppen ikke længere er i stand til effektivt at regulere blodsukkerniveauet,” forklarer Charna Dibner, professor ved afdelingerne for kirurgi og cellefysiologi og metabolisme samt ved diabetescentret på de medicinske fakulteter UNIGE og HUG, som har ledet denne forskning. “Det er også kendt, at lipider spiller en vigtig rolle i stofskiftesygdomme. Døgnrytmens indflydelse på lipidfunktionerne har dog ikke tidligere været kendt.”

En kompleks in vitro-model af menneskelige molekylære ure

De Langerhanske øer er klynger af forskellige typer endokrine celler i bugspytkirtlen, som er specifikt ansvarlige for at udskille insulin og glukagon, de hormoner, der regulerer blodsukkerniveauet. For at forstå, hvordan lipider påvirkes af døgnrytmen, analyserede forskerne udsvingsprofilerne for mere end 1.000 lipider i menneskelige øer fra personer med type 2-diabetes og raske personer. Det eksperimentelle design, som forskerne har brugt, er særligt komplekst. “Når vi f.eks. undersøger en muskel, kan vi tage en biopsi hver time. Med indre organer som hjerte, lever eller bugspytkirtel, som i dette tilfælde, er det selvfølgelig umuligt. Vi var derfor nødt til at udvikle en model for forstyrrede molekylære ure in vitro ved hjælp af menneskelige bugspytkirteløer,” forklarer Volodymyr Petrenko, der er forsker i Charna Dibners laboratorium og førsteforfatter på undersøgelsen.

I en levende organisme koordinerer et centralt ur i hjernen de perifere ure i cellerne i alle organer i henhold til eksterne stimuli. I laboratoriet har forskere derfor kunstigt erstattet dette centrale ur for at resynkronisere cellerne. Faktisk bevarer hver celle in vitro sin egen rytme, men uden overordnet koordinering. Men forskernes arbejde havde netop til formål at forstå, hvordan rytmer dannet i en multicellulær population og nødvendige for funktionen af den endokrine bugspytkirtel som helhed kontrollerer intracellulær lipidmetabolisme.

En afstivning af membranen

En sammenligning af ø-celler fra mennesker med type 2-diabetes og raske mennesker viste, at lipidprofilerne svinger meget mere i løbet af dagen end tidligere antaget. Og det er ikke kun lipidprofilerne i ø-cellerne hos diabetikere og ikke-diabetikere, der er forskellige, men også den måde, de svinger på i løbet af dagen. Derudover observerede forskerne en særlig stor ændring i den tidsmæssige profil af fosfolipider og sfingolipider, to klasser af lipider, der er de vigtigste komponenter i cellemembranen. Nylige undersøgelser har vist en sammenhæng mellem disse fosfo- og sfingolipider og det tab af insulinproduktionskapacitet, der er typisk for type 2-diabetes.

Forskernes undersøgelse peger i samme retning: De observerede, at ø-celler med forstyrrede ure viste en ophobning af fosfo- og sfingolipider, som stivnede membranen. Det kan forringe cellens evne til at genkende miljøsignaler og dermed frigive insulin, når der er behov for det. Forskerne var desuden i stand til at reproducere fænomenet i sunde bugspytkirtelceller ved kunstigt at forstyrre deres døgnrytme. Undersøgelserne fortsætter for at forstå den nøjagtige årsag til og mekanisme bag dette fænomen. Dette arbejde etablerer for første gang en direkte forbindelse mellem forstyrrelsen af det cirkadiske ur og de lipidforandringer, der er typiske for diabetikere.