Un equipo de investigación dirigido por científicos de varias instituciones japonesas ha identificado un compuesto llamado Mic-628 que influye directamente en el reloj interno del organismo. Los experimentos demostraron que el Mic-628 activa específicamente el Per1, un gen fundamental que ayuda a regular el biorritmo diario en los mamíferos.

Recuperación más rápida del jet lag en experimentos con animales

El miR-628 (también conocido como miRNA-628) pertenece a los microARN, una clase de moléculas de ARN muy cortas que no producen proteínas, pero controlan la regulación génica. Su función clásica es regular con precisión la cantidad de determinadas proteínas mediante la unión a los ARN mensajeros correspondientes y la ralentización o prevención de su traducción. Se pueden considerar como «sintonizadores finos» moleculares. Los investigadores descubrieron que Mic-628 se une a CRY1, una proteína que normalmente suprime la actividad de los genes del reloj. Esta interacción promueve la formación de un complejo molecular más grande conocido como CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Una vez formado este complejo, activa Per1 actuando sobre un sitio específico del ADN llamado «doble E-box». A través de este mecanismo, Mic-628 cambia la sincronización tanto del reloj maestro del cerebro, situado en el núcleo supraquiasmático (SCN), como de los relojes de otros órganos, incluidos los pulmones. Sorprendentemente, estos cambios de tiempo se produjeron al mismo tiempo y no dependieron del momento en que se administró el compuesto.

Para comprobar la relevancia de la práctica, el equipo utilizó un modelo de ratón que imita el jet lag adelantando el ciclo de luz-oscuridad seis horas (6 horas de adelanto de la fase de luz-oscuridad). Los ratones a los que se les administró una sola dosis oral de Mic-628 se adaptaron al nuevo horario mucho más rápido, en cuatro días en lugar de siete. Un análisis matemático más detallado reveló que este avance constante y unilateral está impulsado por un bucle de retroalimentación integrado que involucra a la proteína PER1, la cual ayuda a estabilizar el cambio del reloj.

El jet lag y sus efectos

El jet lag es una alteración temporal del reloj interno que se produce al cruzar varias zonas horarias en un breve periodo de tiempo, por ejemplo, durante vuelos de larga distancia. El reloj interno permanece inicialmente ajustado a la hora del punto de partida, mientras que el entorno del destino sigue un ritmo día-noche diferente. Esto desincroniza el sueño, las hormonas, la temperatura corporal y muchos procesos metabólicos.

Hay dos tipos principales de jet lag. Con el jet lag hacia el este, el reloj interno tiene que adelantarse, lo que significa que te acuestas antes y te levantas antes. Este tipo suele percibirse como más grave y estresante porque va en contra de la tendencia natural del reloj interno. Con el jet lag hacia el oeste, la rutina diaria se retrasa, lo que se ajusta más al ritmo biológico y, por lo tanto, suele ser más fácil de sobrellevar. Además, a veces se habla de jet lag social, que no está causado por los viajes, sino por horarios de sueño permanentemente diferentes entre los días laborables y los días libres, por ejemplo, en el trabajo por turnos o en rutinas diarias muy irregulares.

El jet lag se manifiesta en varios niveles. Los síntomas típicos incluyen problemas de sueño, como dificultad para conciliar el sueño o permanecer dormido, despertarse temprano o somnolencia diurna intensa. Además, hay problemas de rendimiento y concentración, lentitud en el pensamiento, reducción de la atención y fatiga rápida. También se producen con frecuencia molestias físicas, como dolores de cabeza, pérdida de apetito, problemas gastrointestinales o malestar general. A nivel emocional, pueden aparecer irritabilidad, cambios de humor o una sensación de inquietud interior.

Adaptarse a horarios más tempranos, como viajar hacia el este a través de husos horarios o trabajar en turnos nocturnos, requiere adelantar el reloj interno. Este tipo de ajuste suele ser más lento y estresante para el cuerpo que retrasar el reloj. Los enfoques comunes, como la exposición a la luz o la melatonina, dependen en gran medida del momento exacto y a menudo dan lugar a resultados desiguales.

Por qué es tan difícil adelantar el reloj

Adaptarse a horarios más tempranos es especialmente difícil para el organismo humano porque el reloj circadiano funciona de forma natural durante algo más de 24 horas. Como resultado, tiende a retrasarse en lugar de adelantarse. Si es necesario adelantar el ritmo sueño-vigilia, por ejemplo, al viajar hacia el este o al cambiar del trabajo nocturno al diurno, esto va en contra de esta tendencia biológica básica. Como resultado, la adaptación es más lenta y se experimenta como más estresante, tanto subjetiva como fisiológicamente.

Cuando es necesario adelantar el ritmo, deben ajustarse simultáneamente varios procesos controlados por el reloj circadiano, entre ellos la secreción de melatonina, la bajada nocturna de la temperatura corporal central, el aumento matutino del cortisol y la acumulación y disminución de la presión del sueño. Sin embargo, estos ritmos responden a los cambios horarios a diferentes velocidades. Durante la fase de transición, esto da lugar a una desincronización interna, ya que algunos sistemas ya responden al nuevo horario, mientras que otros siguen el antiguo. Esto se manifiesta normalmente en forma de fatiga, reducción del rendimiento cognitivo, trastornos del sueño y molestias vegetativas.

La luz se considera la señal temporal externa más fuerte para el reloj interno, pero su efecto depende en gran medida del momento de la exposición. La luz de la mañana temprano puede adelantar el reloj, mientras que la luz de la tarde o la noche provoca un retraso. La ventana de tiempo en la que la luz provoca un adelanto es relativamente estrecha y varía de una persona a otra. Si la luz se utiliza demasiado pronto o demasiado tarde, el efecto es mínimo o incluso se invierte. Dado que el estado exacto de la fase circadiana suele ser desconocido en la vida cotidiana, esto explica por qué la exposición a la luz a menudo produce resultados inconsistentes en la práctica.

Lo mismo se aplica a la melatonina. La melatonina administrada de forma exógena actúa principalmente como una señal temporal y no como un somnífero clásico. Si se toma a última hora de la tarde o a primera hora de la noche, puede favorecer el adelanto del reloj interno; por el contrario, tomarla por la mañana provoca un retraso. También en este caso, la ventana de tiempo efectiva es limitada y varía entre las personas. Las diferencias en el cronotipo, la dosis, la preparación y la exposición simultánea a la luz contribuyen a que los efectos de la melatonina varíen mucho y, en algunos casos, no se produzcan en absoluto.

El adelanto del reloj interno también se asocia con un aumento del estrés fisiológico. Durante la fase de ajuste, el sueño suele acortarse, aumenta la actividad simpática y se producen cambios en la arquitectura del sueño, como una reducción del sueño profundo y del sueño REM. El desajuste repetido o crónico también puede provocar cambios en los marcadores hormonales e inflamatorios. En general, el organismo se ve obligado a estar activo y despierto en un momento en el que todavía está biológicamente programado para descansar. Dado que el Mic-628 adelanta el reloj de forma constante, independientemente de la hora de administración, ofrece un enfoque farmacológico fundamentalmente diferente para el ajuste circadiano.

¿Qué le depara el futuro al Mic-628?

Los investigadores tienen previsto seguir estudiando el Mic-628 para comprender mejor su seguridad y eficacia en estudios adicionales con animales y en seres humanos. Dado que el fármaco adelanta de forma fiable el reloj interno a través de una vía biológica claramente definida, podría convertirse en un modelo de «fármaco inteligente» para tratar el jet lag, los problemas de sueño asociados al trabajo por turnos y otros trastornos causados por la desalineación circadiana.

Un ingrediente activo que avance específicamente el reloj interno sería especialmente útil para las personas cuyo ritmo circadiano se desincroniza con regularidad:

• Viajeros que cruzan múltiples husos horarios: los vuelos de larga distancia hacia el este suelen causar jet lag. Adelantar específicamente el reloj interno podría ayudar a las personas a adaptarse más rápidamente a la nueva hora local.
• Trabajadores por turnos: Las personas que trabajan habitualmente por la noche o tienen turnos variables suelen sufrir un desajuste crónico de su reloj interno. Un fármaco podría facilitar la adaptación y reducir la fatiga diurna.
• Personas con trastornos circadianos del sueño: entre ellas se incluyen, por ejemplo, los pacientes con síndrome de fase del sueño retrasada, cuyo reloj interno funciona demasiado tarde. Un avance específico podría facilitar el sueño en horarios normales.