Prakticky každá buňka v lidském těle má vnitřní hodiny. Tyto hodiny jsou řízeny centrálními hodinami v mozku. V rámci normálního biologického procesu zvaného synchronizace koordinují centrální hodiny denní rytmy v těle tak, aby každá buňka a tkáň rozpoznávala stejný vnější denní čas. Znalost místního času pomáhá našemu tělu regulovat základní procesy, například kdy spát a být vzhůru, kdy jíst a jakou teplotu udržovat, a mnoho dalších důležitých funkcí.

Smrtící vetřelec však udržuje čas stejným způsobem. Glioblastom je agresivní, nevyléčitelný nádor mozku, který je nejčastějším zhoubným nádorem mozku u dospělých. Nový výzkum Washingtonovy univerzity v St. Louis ukazuje, že glioblastom má vnitřní hodiny a synchronizuje svůj denní rytmus s rytmem svého hostitele – a využívá jeho rytmu. Mozkové nádory tak rostou v reakci na denní uvolňování steroidních hormonů, jako je kortizol, hostitelem.

Jak nádory glioblastomu reagují na lék

Vědci z WashU zjistili, že blokování cirkadiánních signálů dramaticky zpomaluje růst glioblastomu a progresi onemocnění. Tento proces fungoval jak u buněk v kultivační misce, tak u zvířat s nádorem, jak ukazuje studie publikovaná v časopise Cancer Cell. „Glioblastom je řízen hormony vylučovanými stejnými centrálními hodinami v hostiteli, které nastavují pravidelný cirkadiánní rytmus těla,“ řekl Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor a profesor biologie v oblasti Arts & Sciences, hlavní autor studie. „Zablokováním denního nárůstu glukokortikoidní signalizace se cirkadiánní rytmy glioblastomu oddělí od cirkadiánních rytmů hostitele a progrese onemocnění se u myší s nádorem dramaticky zpomalí.“ „Náš předchozí výzkum nám pomohl vidět určitý vzorec,“ řekla Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, první autorka studie. „Ať už jsme zkoumali klinické údaje, buňky získané od pacientů nebo myši s modelovými nádory glioblastomu, chemoterapie vždy nejlépe fungovala v době normálního bdění. To nás přivedlo na myšlenku, že tyto nádory znají denní dobu venku.“

Tato zjištění jsou důležitá zčásti proto, že ovlivňují způsob, jakým nádory glioblastomu reagují na lék zvaný dexametazon (DEX). DEX je syntetický steroid, který se často podává pacientům s glioblastomem ke snížení otoku mozku po ozařování a operaci. Tato studie zjistila, že podávání DEX ráno podporuje růst nádorů u myší, zatímco jeho podávání večer růst potlačuje.

Použití DEX u glioblastomu bylo po mnoho let kontroverzní, protože studie ukazovaly buď na účinky podporující, nebo potlačující růst,“ uvedl Gonzalez-Aponte. Protože vědci věděli, že glioblastom má denní rytmus, okamžitě je napadlo, zda by denní doba podávání DEX nemohla vysvětlit tyto rozdílné výsledky, a zdá se, že ano.

Nastavení hodin

Každý den, těsně předtím, než se člověk nebo zvíře probudí – v reakci na světlo a další signály z prostředí -, vyšle mozek signál nadledvinám, aby uvolnily příval steroidních hormonů zvaných glukokortikoidy. Tyto hormony se podílejí na známé reakci bojuj nebo uteč. Regulují však také řadu dalších důležitých biologických procesů, včetně metabolismu a imunitní obrany. Za normálních podmínek se hladina glukokortikoidů dramaticky zvyšuje každý den před probuzením,“ řekl Gonzalez-Aponte. Ona a Herzog předpokládali, že glioblastom reaguje na tuto spolehlivou každodenní explozi glukokortikoidů, aby synchronizoval své hodiny s hodinami svého hostitele.

Aby tuto myšlenku ověřila, chtěla Gonzalezová-Aponteová nejprve zjistit, zda může narušit časový smysl nádoru tím, že přenastaví cirkadiánní rytmus jeho hostitele. Umístila myši s nádorem do klecí, které bylo možné pomocí časovače nastavit na světlo nebo tmu. Gonzalez-Aponteová zapínala světla v různou dobu, a tak myši přiměla, aby si osvojily opačný časový rozvrh. To, že to funguje, poznala podle toho, že sledovala, kdy myši začnou každý den běhat v kolečkách.

Jak se myši přizpůsobovaly novému, obrácenému rozvrhu, vědci sledovali změny rakovinných buněk v nádorech v jejich mozku. Použili novou metodu mapování exprese hodinových genů v rakovinných buňkách volně se pohybujících myší – sbírali data každou minutu po dobu několika dní. Vědci zjistili, že dva hodinové geny v rakovinných buňkách, Bmal1 a Per2, změnily svůj rozvrh, když myši změnily svůj rozvrh. Zjistili, že Bmal1 a Per2 dělají totéž co myš v kolečku. To znamená, že rakovinné buňky resynchronizují své denní rytmy, když myš resynchronizuje svou pohybovou aktivitu. Podobně, když se myši probouzely a spaly podle svých vlastních cirkadiánních cyklů bez jakýchkoli časových signálů z prostředí, nádory zůstaly synchronizovány s hostitelem.

Co to znamená pro léčbu

Glukokortikoidy jsou jen jedním z cirkadiánních signálů, u nichž bylo prokázáno, že synchronizují hodiny v buňkách v těle. Glukokortikoidy jsou však důležité v souvislosti s léčbou rakoviny, protože syntetické verze těchto steroidních hormonů se někdy používají ve vysokých dávkách k léčbě příznaků, které se objevují u pacientů s rakovinou po operaci a léčbě. DEX je jedním z těchto syntetických glukokortikoidů. Často se podává jako doplněk k chemoterapii a může být podáván pacientům s glioblastomem ke snížení otoku mozku, který vzniká po operaci a ozařování. Navzdory jeho rozšířenému používání lékaři a vědci stále hlásí smíšené výsledky používání DEX. Některé studie prokázaly, že DEX má účinky potlačující nádor, zatímco jiné prokázaly, že DEX podporuje proliferaci buněk glioblastomu. Gonzalez-Aponte a Herzog vyslovili hypotézu, že pokud má glioblastom své vlastní spolehlivé cirkadiánní rytmy, pak by se jeho odpověď na DEX – syntetický glukokortikoidní hormon – mohla lišit v závislosti na denní době, kdy byl DEX podáván.

Navrhli sérii dalších experimentů, které ukázaly, že glukokortikoidy podporují nebo potlačují růst buněk glioblastomu v závislosti na denní době. U myší s glioblastomovými nádory mozku vědci zjistili, že velikost nádoru se významně zvětšila, pokud byl DEX podáván ráno, ve srovnání s večerní nebo kontrolní aplikací. Tato zjištění u myší mají význam pro použití glukokortikoidů, jako je DEX, v klinice. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda existují denní doby, kdy lze DEX použít ke snížení otoku mozku, aniž by se podpořil růst glioblastomů. Vědci použili údaje z veřejně dostupné databáze nádorových onemocnění a zjistili, že pacienti s glioblastomem mají tendenci žít o 60 % déle, pokud jejich nádor exprimuje méně glukokortikoidních receptorů. To je podněcuje k provádění klinických studií zaměřených na to, aby se zabránilo ranní léčbě DEX.