Des chercheurs américains ont réussi à rétablir plus de deux heures de sommeil par jour chez des souris présentant des altérations similaires à celles observées dans la maladie d’Alzheimer. Pour ce faire, ils n’ont pas eu besoin d’éliminer les dépôts protéiques caractéristiques du cerveau ni d’en réduire la quantité. Leur intervention a plutôt visé les cellules immunitaires hyperactives. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à une nouvelle approche pour traiter les troubles du sommeil liés à la maladie d’Alzheimer.

Le système immunitaire du cerveau peut devenir un problème

Les troubles du sommeil liés à la maladie d’Alzheimer sont bien plus qu’un simple effet secondaire gênant. De nombreuses personnes atteintes de cette maladie ont un sommeil agité, se réveillent fréquemment ou passent moins de temps dans les phases importantes du sommeil. Parallèlement, des modifications du cycle veille-sommeil peuvent apparaître dès les premiers stades de la maladie, parfois même avant que les troubles de la mémoire ne soient clairement prononcés. On ne comprend pas encore tout à fait pourquoi la maladie d’Alzheimer perturbe si gravement le sommeil. Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l’université du Kentucky, aux États-Unis, apporte désormais la preuve d’un mécanisme jusqu’alors sous-estimé : il semblerait que les cellules immunitaires présentes dans le cerveau lui-même puissent contribuer à déséquilibrer le rythme naturel du sommeil.

Lors d’expériences menées sur des souris, l’équipe de recherche a réussi à prolonger le sommeil des animaux de plus de deux heures par jour. Fait particulièrement remarquable : les dépôts de protéine bêta-amyloïde, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, sont restés intacts. Les chercheurs n’ont donc pas eu besoin de les éliminer pour obtenir une amélioration significative du sommeil. Ces résultats soulèvent ainsi une question importante : se pourrait-il que, dans la maladie d’Alzheimer, il ne s’agisse pas seulement de lutter contre les dépôts pathologiques, mais aussi de contrôler la réponse du cerveau à ces dépôts ?

Pour comprendre ces résultats, il est utile de s’intéresser à ce que l’on appelle les cellules microgliales. Il s’agit de cellules immunitaires spécialisées qui remplissent une importante fonction protectrice au sein du système nerveux central. Elles reconnaissent les cellules endommagées, éliminent les débris cellulaires et réagissent aux menaces potentielles. Elles contribuent également à maintenir l’équilibre biologique du cerveau. Sans ces cellules, le système nerveux serait nettement moins à même de réagir aux lésions et aux modifications pathologiques. Dans la maladie d’Alzheimer, cependant, ces mécanismes de protection semblent subir un déséquilibre partiel.

Les plaques amyloïdes constituent une caractéristique de la maladie. Il s’agit de dépôts de fragments protéiques qui s’accumulent à l’extérieur des cellules nerveuses. Elles comptent parmi les signes distinctifs les plus connus de la pathologie de la maladie d’Alzheimer et font l’objet de recherches depuis des années. Lorsque les cellules microgliales détectent de tels dépôts, elles y réagissent. On pense que cette réaction contribue à éliminer les structures potentiellement nocives ou à limiter leurs effets. Dans le même temps, cependant, ces cellules immunitaires peuvent libérer des molécules de signalisation inflammatoires, déclenchant ainsi des processus qui s’étendent au-delà de l’environnement immédiat des dépôts.

Il pourrait en résulter une sorte de réaction excessive de la part du cerveau : un mécanisme de protection, initialement destiné à aider, finit par entraver de plus en plus le fonctionnement normal du système nerveux. C’est précisément là qu’intervient la nouvelle étude. L’équipe de recherche souhaitait déterminer si la réaction des cellules microgliales elles-mêmes perturbait le sommeil — ou si les troubles du sommeil résultaient principalement des dépôts amyloïdes et des lésions directes subies par les cellules nerveuses. Les résultats suggèrent que les cellules immunitaires jouent un rôle bien plus actif qu’on ne le pensait auparavant.

Ce que les chercheurs ont examiné dans le cerveau des souris

Pour leur étude, les scientifiques ont utilisé des souris génétiquement modifiées qui développent des dépôts amyloïdes. Ces animaux servent de modèle dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer afin d’étudier des mécanismes spécifiques de la maladie dans des conditions contrôlées. À des fins de comparaison, l’équipe a également inclus des souris normales qui subissent les changements typiques liés à l’âge, mais ne présentent pas la même pathologie amyloïde. Les chercheurs ont examiné les animaux à deux stades d’âge différents : à six mois et à 18 mois. Les animaux les plus jeunes présentaient les premiers signes de dépôts amyloïdes, tandis que les plus âgés affichaient une charge de dépôts nettement plus avancée.

À travers cette comparaison, les scientifiques ont cherché à répondre à deux questions : quels changements font partie du vieillissement normal ? Et lesquels surviennent spécifiquement en lien avec la maladie de type Alzheimer ? Ce faisant, ils ne se sont pas limités à observer la durée du sommeil des animaux. Ils ont également examiné l’activité électrique du cerveau et la répartition des cellules immunitaires. Pour mesurer le sommeil, ils ont eu recours à l’électroencéphalographie (EEG) et à l’électromyographie (EMG). L’EEG enregistre l’activité électrique du cerveau. L’EMG mesure l’activité électrique des muscles. Combinées, ces méthodes permettent de distinguer l’état de veille des différents stades du sommeil.

De plus, les chercheurs ont utilisé une forme spécialisée de microscopie à feuille de lumière. Dans cette technique, le tissu biologique est préparé pour l’examen et éclairé par une fine feuille de lumière laser. Les images peuvent servir à créer des représentations tridimensionnelles offrant une vue d’ensemble des structures dans l’ensemble du cerveau. Les scientifiques ont ainsi pu déterminer où se situaient les plaques amyloïdes et comment les cellules microgliales étaient réparties dans les régions cérébrales touchées et adjacentes. Cette analyse était importante, car le sommeil n’est pas contrôlé par une seule région du cerveau. Au contraire, différentes zones collaborent pour réguler l’éveil, la fatigue et les différents stades du sommeil.

Les troubles du sommeil sont apparus très tôt – même si les dépôts ont continué à augmenter par la suite

L’une des observations les plus surprenantes concernait la chronologie des troubles du sommeil. Les chercheurs s’attendaient à ce que les troubles du sommeil s’aggravent à mesure que la quantité de dépôts amyloïdes augmentait. Après tout, dans les modèles murins utilisés, les dépôts pathologiques augmentent considérablement avec le temps. Cependant, les mesures ont révélé une réalité différente. Dès l’âge de six mois, les animaux présentant des altérations de type Alzheimer affichaient déjà des déficits de sommeil significatifs. Lorsque les animaux ont atteint l’âge de 18 mois et que les dépôts amyloïdes avaient considérablement augmenté, les troubles du sommeil observés n’ont pas continué à s’aggraver dans la même mesure.

La quantité de plaques et l’ampleur de la perte de sommeil n’ont donc pas évolué proportionnellement l’une par rapport à l’autre. Les chercheurs décrivent cette découverte comme un éventuel « effet de plafond ». Cela signifie qu’un certain degré de perturbation du sommeil avait déjà été atteint relativement tôt et n’a pas augmenté en conséquence malgré une nouvelle augmentation des plaques.

Une explication possible est que la réponse initiale du système immunitaire face à l’apparition des plaques est particulièrement déterminante. Une fois que les cellules microgliales sont activées et déclenchent des processus affectant le sommeil, une grande partie de la perturbation pourrait déjà être établie. Cette interprétation nécessite des recherches supplémentaires. Cependant, les résultats suggèrent que les changements précoces dans le cerveau pourraient jouer un rôle particulièrement important dans le développement des troubles du sommeil.

La maladie d’Alzheimer modifie le sommeil différemment du vieillissement normal

L’étude a également mis en évidence une différence entre les effets du vieillissement et les changements associés à une pathologie de type Alzheimer. Le sommeil se compose de différentes phases qui s’alternent à plusieurs reprises tout au long de la nuit. Deux catégories importantes sont le sommeil paradoxal et le sommeil lent. Le sommeil paradoxal se caractérise par des mouvements oculaires rapides et des schémas distinctifs d’activité cérébrale. Des rêves très vivants surviennent particulièrement fréquemment au cours de cette phase. Il est également associé au traitement des souvenirs et à d’autres processus cognitifs.

Le sommeil non-REM comprend plusieurs stades, dont le sommeil profond. Cette phase est importante pour les processus de récupération et divers processus liés à l’apprentissage, à la mémoire et à la régulation cérébrale. Chez les souris normales, le vieillissement affectait principalement le sommeil paradoxal. En revanche, chez les animaux présentant une pathologie amyloïde, c’est le sommeil lent qui était particulièrement altéré. Il s’agit là d’une distinction importante. Elle suggère que les troubles du sommeil associés à la maladie d’Alzheimer ne constituent peut-être pas simplement une manifestation plus prononcée des changements normaux liés à l’âge.

Au contraire, différents mécanismes biologiques pourraient être en jeu. Toutefois, ces résultats ne signifient pas que les modifications du sommeil observées chez la souris puissent être directement transposées au sommeil humain. Ils fournissent plutôt des indices sur les processus qui devraient être examinés de plus près dans de futures études chez l’homme.

L’expérience décisive : 87 % des cellules microgliales ont été éliminées

Afin de déterminer si les cellules microgliales sont bel et bien responsables de la perte de sommeil, les chercheurs ont mené une intervention ciblée. Ils ont administré aux souris le médicament pexidartinib, également connu sous le nom de PLX3397. Ce médicament bloque un signal transmis par le récepteur CSF1, dont les cellules microgliales ont besoin pour survivre. Le traitement a été administré sur une période de 14 jours. En conséquence, le nombre de cellules microgliales dans le cerveau a été réduit d’environ 87 %. Cette étape était cruciale pour l’étude. En effet, une simple corrélation entre les cellules immunitaires activées et les troubles du sommeil ne suffirait pas à prouver que ces cellules sont réellement à l’origine des problèmes de sommeil.

Grâce à cette intervention, les chercheurs ont pu observer comment le sommeil évolue lorsqu’une grande partie de ces cellules n’est plus présente. Le résultat était sans équivoque : les souris traitées dormaient plus de deux heures de plus par jour. Parallèlement, le sommeil non paradoxal — dont la perte avait auparavant été particulièrement marquée — s’est amélioré. Ces résultats suggèrent que les cellules microgliales ne se contentent pas de réagir aux modifications pathologiques, mais contribuent également activement au développement du déficit de sommeil. Il convient toutefois de noter une limite importante : les chercheurs n’ont pas éliminé définitivement ces cellules, mais ont plutôt étudié les effets d’un traitement temporaire. De plus, l’expérience a été menée sur des souris, et non sur des humains.

Amélioration du sommeil malgré la persistance des plaques amyloïdes

Il est particulièrement intéressant de constater que la durée du sommeil s’est améliorée sans réduction correspondante des dépôts amyloïdes. Cela distingue cette approche des stratégies visant principalement à réduire la quantité de dépôts protéiques pathologiques dans le cerveau. Les résultats suggèrent qu’au moins une partie des troubles du sommeil peut être influencée par un mécanisme différent : la réponse immunitaire déclenchée par ces dépôts.

Cela ne signifie pas que les plaques amyloïdes ne jouent aucun rôle dans la maladie d’Alzheimer ni que leur élimination ne pourrait pas être bénéfique en principe. L’étude n’apporte pas de réponse à ces questions. Elle montre plutôt que les effets des dépôts sur le sommeil ne peuvent s’expliquer uniquement par leur simple présence. La manière dont le cerveau y réagit et les processus qui s’enclenchent en conséquence semblent également jouer un rôle crucial.

Cette distinction pourrait revêtir une grande importance pour les recherches futures. Même si nous parvenons à réduire certains dépôts pathologiques, cela ne signifie pas automatiquement que tous les changements altérant la qualité de vie des personnes touchées disparaîtront. À l’inverse, cibler spécifiquement certains mécanismes pathologiques pourrait potentiellement soulager certains symptômes sans pour autant guérir complètement la maladie sous-jacente. C’est précisément cette possibilité qui rend cette approche de la recherche sur les troubles du sommeil dans la maladie d’Alzheimer si intéressante.

Pourquoi un mauvais sommeil pourrait aggraver un cercle vicieux

Le sommeil n’est pas simplement une période de repos. Pendant le sommeil, de nombreux processus importants pour le fonctionnement du cerveau se déroulent. Il s’agit notamment du traitement de l’information, de la consolidation de certains souvenirs et de la régulation du métabolisme. Les mécanismes impliqués dans l’élimination des déchets métaboliques du cerveau sont également associés au sommeil. Si ces processus sont perturbés pendant une période prolongée, cela peut avoir des conséquences sur le fonctionnement du cerveau.

Dans la maladie d’Alzheimer, cela pourrait créer un cercle vicieux : les modifications pathologiques du cerveau perturbent le sommeil. Un sommeil de mauvaise qualité pourrait à son tour modifier l’état du cerveau et perturber les processus essentiels à son fonctionnement normal. Il n’a pas encore été établi de manière concluante si ce cercle vicieux accélère réellement la maladie de manière significative chez l’être humain. La relation entre la maladie d’Alzheimer et le sommeil est complexe et probablement bidirectionnelle.

Les troubles du sommeil peuvent constituer un symptôme précoce associé à la maladie. Parallèlement, des études ont établi un lien entre un sommeil de mauvaise qualité et un risque accru de troubles cognitifs. On ne peut toutefois pas en conclure que tout trouble du sommeil provoque la maladie d’Alzheimer ou que l’amélioration du sommeil permette de prévenir la maladie. Avant tout, cette nouvelle étude apporte des preuves d’un lien biologique possible : la réponse immunitaire du cerveau pourrait établir un lien entre la pathologie amyloïde et les troubles du sommeil. Si ce mécanisme joue également un rôle important chez l’homme, le cibler spécifiquement pourrait aider à traiter certains troubles du sommeil à l’avenir.

Une étude publiée en 2023 dans la revue *Molecular Neurodegeneration* va dans le même sens. Dans cette étude, les chercheurs ont réussi à améliorer le sommeil chez des souris présentant des altérations de type Alzheimer en activant spécifiquement certaines cellules nerveuses. Parallèlement, ils ont observé des modifications au niveau des cellules microgliales, une réduction des dépôts amyloïdes et des améliorations lors des tests de mémoire. Lorsque les animaux ont été privés de sommeil pendant le traitement, certains de ces effets positifs ne se sont pas produits. Cela suggère que le sommeil lui-même a joué un rôle dans les changements observés. Reste à voir si cette approche peut être appliquée à l’être humain.

Pourquoi les cellules microgliales ne peuvent pas être simplement désactivées de manière permanente

Malgré ces résultats positifs, il serait erroné de considérer d’ores et déjà l’élimination massive des cellules microgliales comme un traitement standard potentiel. Ces cellules immunitaires remplissent en effet de nombreuses fonctions vitales. Elles participent à la défense contre les agents pathogènes, réagissent aux lésions tissulaires et contribuent à maintenir un environnement fonctionnel pour les cellules nerveuses. Leur élimination à grande échelle pourrait donc également avoir des conséquences indésirables.

Une approche thérapeutique à long terme devrait non seulement améliorer le sommeil, mais aussi garantir la préservation des fonctions protectrices essentielles du cerveau. C’est pourquoi l’équipe de recherche explore une autre possibilité : au lieu d’éliminer les cellules microgliales, on pourrait tenter de réguler spécifiquement leur activité. L’objectif serait d’atténuer une réponse inflammatoire excessive sans supprimer complètement la fonction immunitaire normale. Toutefois, une telle approche ne serait pertinente sur le plan thérapeutique qu’une fois que son efficacité et sa sécurité auront été confirmées dans le cadre d’études soigneusement planifiées.

Les médicaments existants peuvent-ils aider ?

Les chercheurs étudient si l’activité des cellules microgliales peut potentiellement être influencée par leur métabolisme cellulaire. Comme les autres cellules, les cellules microgliales ont besoin d’énergie. Elles modifient leur métabolisme lorsqu’elles réagissent à des stimuli inflammatoires ou doivent adapter leurs fonctions. Ces changements pourraient contribuer à ce que les cellules immunitaires entrent dans un état où elles deviennent hyperactives. L’équipe examine donc, entre autres, si des médicaments existants pourraient influencer ce métabolisme et ainsi limiter les effets néfastes de la réponse immunitaire.

Parmi les principes actifs étudiés figurent la metformine, utilisée pour traiter le diabète de type 2, et le stiripentol, utilisé pour certaines formes d’épilepsie. Toutefois, la mention de ces médicaments ne signifie pas que leur efficacité contre les troubles du sommeil liés à la maladie d’Alzheimer ait déjà été prouvée. Ils font l’objet de recherches supplémentaires et ne doivent pas être utilisés seuls pour traiter la maladie d’Alzheimer ou les troubles du sommeil sur la base de ces résultats.

Avant d’envisager une telle utilisation, il faudrait d’abord déterminer si ces principes actifs influencent réellement les processus biologiques recherchés, s’ils améliorent la qualité du sommeil et quels risques y seraient associés. Par la suite, des essais cliniques seraient nécessaires pour vérifier si ces résultats se confirment également chez l’homme.

L’EEG, un outil potentiel pour un dépistage précoce

Cette étude pourrait présenter un intérêt qui va au-delà du développement de traitements. Elle apporte également la preuve que des modifications de type Alzheimer se reflètent dans certains schémas d’activité électrique cérébrale. À cette fin, les chercheurs ont examiné de plus près les signaux EEG des animaux. À l’aide de méthodes mathématiques, ils ont décomposé l’activité mesurée en différentes composantes. Cela leur a permis d’identifier des changements liés à l’excitabilité et à la coordination des réseaux neuronaux.

Chez les souris présentant une pathologie amyloïde, ils ont notamment mis en évidence une excitabilité accrue du cortex cérébral et une coordination altérée de l’activité entre les réseaux neuronaux. À l’avenir, de tels schémas pourraient contribuer à détecter plus précisément les modifications du fonctionnement cérébral.

L’EEG présente un avantage pratique à cet égard : il est relativement peu coûteux, ne nécessite pas d’intervention chirurgicale et peut être réalisé à plusieurs reprises. À l’avenir, des appareils portables pourraient également permettre d’effectuer des mesures en dehors des cliniques spécialisées.

Les chercheurs voient donc un potentiel dans l’étude des mesures EEG en tant que biomarqueurs supplémentaires. Un biomarqueur est une caractéristique mesurable qui fournit des indices sur un état biologique ou une maladie. Toutefois, d’après les connaissances actuelles, un EEG seul ne suffit pas pour un dépistage précoce fiable de la maladie d’Alzheimer. Les signatures observées dans l’étude doivent d’abord être validées lors d’essais cliniques chez l’homme. Ce n’est qu’alors qu’il sera possible de déterminer si elles pourraient constituer un complément utile aux procédures diagnostiques établies.

Ce que ces résultats signifient pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et ce qu’ils ne signifient pas

Pour les personnes touchées et leurs familles, l’idée de pouvoir rétablir le sommeil perdu présente naturellement un intérêt particulier. Les troubles du sommeil peuvent avoir un impact significatif sur la vie quotidienne, rendre la concentration difficile et compliquer également la prise en charge des personnes atteintes de démence. Cette nouvelle étude propose une approche scientifiquement fondée pour mieux comprendre certains de ces problèmes. Elle montre que le sommeil pourrait être considérablement amélioré dans un modèle animal, même si les dépôts amyloïdes persistent. Cependant, rien ne prouve encore que cet effet puisse être obtenu chez l’homme.

On ignore également si une amélioration du sommeil aurait un impact durable sur la fonction mémorielle ou sur d’autres symptômes de la maladie d’Alzheimer. L’étude s’est principalement intéressée au sommeil et à l’activité électrique cérébrale. Elle ne démontre pas l’existence d’un remède contre la maladie ni d’un renversement du processus neurodégénératif sous-jacent. Ces résultats ne doivent donc pas être interprétés comme une invitation à modifier les traitements existants ou à prendre de nouveaux médicaments de son propre chef. Leur intérêt réside principalement dans l’identification d’un mécanisme potentiel que des recherches ultérieures pourront étudier plus en détail.

Une nouvelle perspective sur la maladie d’Alzheimer

La recherche sur la maladie d’Alzheimer s’est longtemps concentrée principalement sur les dépôts protéiques pathologiques et les modifications des cellules nerveuses. Ces aspects restent importants. Cependant, cette nouvelle étude souligne que la réponse du système immunitaire pourrait également jouer un rôle indépendant dans certains symptômes. Les cellules microgliales pourraient agir comme une sorte de médiateur entre les dépôts amyloïdes et la régulation du sommeil. Si leur activité venait à être déséquilibrée, cela pourrait influencer des processus s’étendant bien au-delà de la proximité immédiate des dépôts. La possibilité d’améliorer le sommeil sans modifier la quantité d’amyloïde élargit ainsi notre compréhension de la maladie. Elle suggère que différents symptômes peuvent être influencés par différents mécanismes biologiques.

La prochaine étape consiste à déterminer si les processus observés peuvent également être détectés dans le cerveau humain et si une régulation ciblée des cellules microgliales apporte effectivement un bénéfice thérapeutique. En cas de succès, cela pourrait à terme déboucher sur une nouvelle approche pour soulager les troubles du sommeil liés à la maladie d’Alzheimer et, potentiellement, améliorer la qualité de vie des personnes touchées. D’ici là, la principale conclusion de l’étude reste d’ordre scientifique : dans le modèle murin, ce n’est pas uniquement la quantité de dépôts amyloïdes qui était déterminante pour la perte de sommeil. La réponse des cellules immunitaires a également joué un rôle significatif — et a pu être modulée expérimentalement. Cette étude ouvre donc une voie de recherche prometteuse, mais ne constitue pas encore un traitement abouti. D’autres études sont nécessaires pour déterminer si le sommeil des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer peut être amélioré de la même manière.