Gli scienziati della Duke-NUS Medical School hanno identificato un gene che controlla il comportamento di uno specifico tipo di macrofago cardiaco, responsabile dell’eccessiva formazione di cicatrici nelle fasi iniziali delle comuni malattie cardiache o cardiomiopatie (varie patologie del muscolo cardiaco). Quando il gene WWP2 (una proteina E3 ubiquitina ligasi) viene bloccato, la funzione cardiaca migliora e la formazione di tessuto cicatriziale rallenta, rallentando la progressione dell’insufficienza cardiaca.

Funzione di WWP2 nelle malattie fibrotiche

La cicatrizzazione o fibrosi del cuore, come nelle cardiomiopatie non ischemiche, è una condizione progressiva e un problema di salute globale”, ha dichiarato il Professore Associato Enrico Petretto, Direttore del Duke-NUS Center for Computational Biology e genetista dei sistemi presso il programma Cardiovascular & Metabolic Diseases (CVMD) della Scuola.”Nelle sue fasi iniziali, la malattia è caratterizzata da una fase infiammatoria, per cui un intervento a questo punto potrebbe ritardare significativamente la progressione della malattia”.

Petretto e i suoi colleghi di Singapore, Cina e Regno Unito hanno studiato la funzione di WWP2 nelle malattie fibrotiche per diversi anni e hanno scoperto per la prima volta che è un fattore chiave per la formazione di cicatrici quando è espresso nei fibroblasti, le cellule che formano il tessuto cicatriziale. Nelle loro ultime scoperte, pubblicate su Nature Communications, il team si è rivolto alle fasi iniziali della malattia.

I macrofagi che esprimono WWP2 promuovono la formazione di cicatrici

Utilizzando il sequenziamento dell’RNA di una singola cellula, il team ha scoperto che quando si innesca la fibrosi, in un modello preclinico di cardiopatia si attivano diversi macrofagi, cellule immunitarie che eliminano i corpi estranei presenti nell’organismo. Sebbene i macrofagi siano noti per il loro ruolo nell’eliminazione di cellule tumorali, microbi e detriti cellulari, essi contribuiscono anche alla rigenerazione di cellule muscolari sane.

Tuttavia, un sottoinsieme di questi macrofagi cardiaci è controllato da WWP2. Questi macrofagi che esprimono WWP2 promuovono attivamente la formazione di cicatrici inducendo le cellule cardiache locali (fibroblasti) a produrre collagene senza controllo, favorendo la formazione di tessuto cicatriziale. I ricercatori hanno scoperto che: “Quando WWP2 è espresso nei macrofagi, queste cellule ‘irritano’ i fibroblasti, portando alla formazione di cicatrici incontrollate”.

Una piccola molecola inibitrice blocca WWP2

Al contrario, quando i macrofagi non esprimevano WWP2, il team ha osservato una ridotta infiltrazione di macrofagi pro-fibrotici nel cuore e l’effetto dei macrofagi riparatori è stato meglio mantenuto, con chiari effetti benefici sul tessuto cardiaco e sulla funzione cardiaca nelle fasi successive della malattia.

“Puntare su WWP2 è come gettare una coperta sul fuoco: priva le fiamme di ossigeno prima che l’intera casa bruci”, ha spiegato il biologo dei sistemi del programma CVMD, il Professore Associato Jacques Behmoaras, autore co-corrispondente dello studio. Bloccare la funzione di WWP2 in questo sottogruppo di macrofagi cardiaci è sufficiente per rallentare o addirittura arrestare la cicatrizzazione”.

Il team sta sviluppando un piccolo inibitore molecolare contro WWP2 che può fare proprio questo. Invece di eliminare indiscriminatamente tutti i macrofagi, cosa che ha mostrato effetti deleteri, il team della Duke-NUS mira a WWP2, che agisce specificamente su questi macrofagi pro-fibrotici e sui fibroblasti attivati per arrestare la cicatrizzazione del cuore danneggiato.

Un potenziale terapeutico promettente

“Poiché WWP2 svolge un duplice ruolo nella formazione del tessuto cicatriziale, bloccarlo smorzando l’infiammazione e la cicatrizzazione in una sola volta uccide due piccioni con una fava. Con l’ulteriore vantaggio di promuovere i macrofagi benefici per la riparazione dei tessuti, WWP2 diventa un bersaglio terapeutico molto interessante”.

I ricercatori stanno ora creando inibitori di piccole molecole che hanno come bersaglio una forma specifica della proteina WWP2 e che hanno già mostrato promettenti risultati antifibrotici nelle cellule. Essi ritengono che ciò potrebbe avere un potenziale terapeutico per il trattamento di malattie fibrotiche come le cardiomiopatie non ischemiche e potrebbe rivelarsi efficace in altre malattie fibrotiche che coinvolgono la WWP2.