Immaginate che scoppi un piccolo incendio in un angolo della vostra cucina. Con l’estintore adatto, potreste forse spegnerlo rapidamente. Invece, il sistema antincendio automatico si attiva e inonda tutta la casa, trasformando così un problema localizzato in un danno di vasta portata. Secondo i ricercatori, un fenomeno simile potrebbe verificarsi nel cervello delle persone affette dal morbo di Alzheimer. Le placche amiloidi, ovvero quegli accumuli di proteine appiccicose che si depositano nel cervello, sono paragonabili al fuoco. La microglia, ovvero le cellule immunitarie presenti nel cervello, agisce come gli sprinkler. La loro reazione mira a proteggere il cervello, ma, alla fine, può aggravare la situazione. Un team dell’Università del Kentucky ha ora identificato per la prima volta questo processo dannoso e ha individuato un modo per arrestarlo.

Le cellule immunitarie del cervello sono collegate alla perdita di sonno nelle persone affette dal morbo di Alzheimer

In uno studio pubblicato sulla rivista specializzata *Alzheimer’s & Dementia*, un gruppo di ricercatori guidato dalla dott.ssa Shannon L. Macauley, professore straordinario di fisiologia presso la facoltà di medicina dell’Università del Kentucky, e dal dottor Nicholas J. Constantino, autore principale e neolaureato dell’Università del Kentucky, ha scoperto che la microglia è la causa principale della perdita di sonno in un modello animale del morbo di Alzheimer.

Quando i ricercatori hanno temporaneamente eliminato la maggior parte di queste cellule con l’ausilio di un farmaco, gli animali hanno recuperato più di due ore di sonno al giorno. Questo risultato apre la strada a un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per la malattia, che la Macauley ha definito un «cambiamento di paradigma». Finora, gli scienziati attribuivano principalmente la perdita di sonno associata al morbo di Alzheimer alle cellule nervose danneggiate o alla presenza di placche amiloidi. Queste nuove scoperte suggeriscono invece che tale disturbo potrebbe essere dovuto a una reazione immunitaria molto più ampia, simile a una «reazione generalizzata».

«In sostanza, abbiamo dimostrato che non sono le placche di per sé, né esclusivamente i neuroni disfunzionali, a causare la perdita di sonno, ma, in realtà, sono proprio le microglia», ha dichiarato Macauley. «I microgli sono cellule immunitarie che, reagendo alle placche, innescano questa complessa cascata infiammatoria, come se i microgli festeggiassero tutta la notte impedendo al cervello di dormire.»

Registrazione del sonno e dell’attività cerebrale

Per distinguere i cambiamenti legati al morbo di Alzheimer da quelli causati dal normale invecchiamento, i ricercatori hanno studiato due gruppi di topi. Uno presentava una predisposizione genetica alla formazione di placche amiloidi, mentre l’altro era composto da topi «di tipo selvatico» che invecchiavano normalmente. Gli animali sono stati esaminati all’età di sei mesi, quando le placche compaiono per la prima volta, e poi nuovamente a 18 mesi, uno stadio corrispondente a una malattia in fase avanzata.

Il team ha utilizzato diversi strumenti all’avanguardia per monitorare con precisione i cambiamenti a livello del sonno e dell’attività cerebrale. I topi erano dotati di piccoli dispositivi fissati sulla testa che registravano elettroencefalogrammi (EEG) ed elettromiogrammi (EMG). Un EEG registra i modelli di attività elettrica e le oscillazioni nelle reti cerebrali, creando così quella che potremmo definire un’«impronta elettrica» del cervello. Un EMG misura l’attività muscolare. Combinando questi due metodi, i ricercatori sono riusciti a determinare con precisione quando gli animali erano svegli, immersi in un sonno profondo e ristoratore o stavano sognando.

Per individuare le cellule immunitarie che, secondo le parole di Macauley, «facevano festa tutta la notte», i ricercatori hanno utilizzato anche una tecnica chiamata microscopia a lama di luce. In questo metodo, il tessuto cerebrale viene reso trasparente, quindi viene creata un’immagine digitale 3D dettagliata utilizzando un sottile raggio laser. Questo approccio ha permesso al team di ottenere una visione d’insieme completa sia delle placche amiloidi che delle cellule immunitarie in tutto il cervello.

Eliminazione temporanea della microglia

Per verificare se la microglia fosse effettivamente all’origine del disturbo del sonno, gli scienziati hanno utilizzato un farmaco chiamato pexidartinib (PLX3397). Questo farmaco, inizialmente sviluppato per la ricerca sul cancro, blocca una via di segnalazione da cui dipende la sopravvivenza della microglia. Dopo aver somministrato il farmaco ai topi per 14 giorni, circa l’87% delle cellule immunitarie del cervello è stato temporaneamente eliminato. I ricercatori hanno quindi potuto determinare se, in loro assenza, il sonno migliorasse.

Il team ha inoltre utilizzato un metodo matematico denominato «Fitting Oscillations and One Over Frequency» per classificare l’attività elettrica del cervello in due categorie: l’attività periodica (le onde ritmiche comunemente chiamate onde cerebrali) e l’attività aperiodica (il rumore elettrico di fondo). Facendo un’analogia con un’automobile, i ricercatori hanno sostanzialmente verificato se il «motore» del cervello continuasse a funzionare a un regime insolitamente elevato, anche durante la fase di riposo degli animali.

Le placche precoci causano un deficit di sonno persistente

Macauley ha definito questi risultati «sorprendenti e inaspettati». I risultati hanno rivelato che l’accumulo di placche e i disturbi del sonno non peggioravano congiuntamente seguendo una curva discendente costante. «Mi aspettavo che anche i disturbi del sonno peggiorassero con l’aumentare del carico di placche», ha dichiarato Constantino. «Le alterazioni del sonno e dell’attività corticale osservate all’EEG, comparse dopo sei mesi, quando le placche sono state rilevate per la prima volta, non si erano aggravate dopo 18 mesi, sebbene la carica di placche fosse più che raddoppiata.»

Il team ha definito questo fenomeno «effetto tetto». Sebbene la concentrazione di placche fosse più che raddoppiata, il grado di perdita di sonno è rimasto pressoché invariato. Questo risultato suggerisce che la prima ondata di attività immunitaria, innescata dalle placche precoci, potrebbe essere sufficiente a spiegare i disturbi del sonno. È possibile che la comparsa di ulteriori placche non comporti un aumento proporzionale dei disturbi del sonno.

Il morbo di Alzheimer altera il sonno ristoratore

Lo studio ha inoltre permesso di distinguere gli effetti del normale processo di invecchiamento da quelli legati alla patologia di Alzheimer. Il normale invecchiamento ha comportato principalmente una riduzione del sonno REM (movimenti oculari rapidi), la fase del sonno associata ai sogni e al consolidamento della memoria. Al contrario, la patologia amiloide ha ridotto in modo selettivo il sonno non REM (movimenti oculari non rapidi), la fase di sonno profondo e ristoratore.

«Questo sonno ristoratore è estremamente importante per la rigenerazione fisica, l’apprendimento e la memoria, nonché per l’eliminazione delle tossine accumulate durante il giorno», ha dichiarato Macauley. «Quando i pazienti affetti dal morbo di Alzheimer perdono questa fase, perdono il principale ciclo di pulizia del loro cervello, il che genera un circolo vizioso che può favorire l’insorgere di ulteriori danni. » La perdita di questa fase rigenerativa potrebbe quindi innescare un circolo vizioso. Un sonno di scarsa qualità può compromettere la capacità del cervello di eliminare le scorie, il che potrebbe contribuire ad aggravare le lesioni e a causare disturbi del sonno ancora più gravi.

Sono state recuperate più di due ore di sonno

Il risultato più sorprendente è stato osservato dopo che i ricercatori hanno eliminato le microglia. I topi affetti da una patologia simile al morbo di Alzheimer hanno recuperato più di due ore di sonno a notte dopo l’eliminazione della maggior parte delle loro cellule immunitarie dal cervello. Inoltre, le loro fasi di sonno NREM rigenerativo si sono allungate, offrendo loro maggiori opportunità di entrare in un sonno con sogni sano, favorevole alla formazione di nuovi ricordi. È importante sottolineare che questo miglioramento si è verificato nonostante la quantità di placche amiloidi nel cervello non fosse cambiata.

Questa scoperta suggerisce che la reazione infiammatoria alle placche potrebbe essere una causa reversibile della perdita di sonno e che potrebbe eventualmente essere trattata indipendentemente dalle placche stesse. Ciò solleva inoltre un’importante questione per la ricerca futura: il ripristino di questo sonno essenziale nelle persone potrebbe contribuire a spezzare il circolo vizioso associato al morbo di Alzheimer?

Questa scoperta è stata effettuata nel laboratorio di ricerca della dottoressa Macauley, presso l’Istituto di fisiologia del Sanders-Brown Center on Aging. La dottoressa Macauley ha attribuito questo progresso a una «meravigliosa collaborazione» tra lei stessa, i suoi studenti e altri borsisti. Incoraggia i membri del suo team a diventare «persone disposte ad assumersi rischi calcolati» e ha appeso nel suo ufficio una citazione di Wayne Gretzky: «Si fallisce il 100% dei tiri che non si tentano».

Un EEG portatile potrebbe facilitare la diagnosi precoce

L’obiettivo generale della ricerca è sviluppare strumenti accessibili e non invasivi per le persone affette dal morbo di Alzheimer. I risultati attuali aprono diverse piste per i lavori futuri. I ricercatori hanno identificato modelli di attività elettrica cerebrale che sembrano distinguere i cambiamenti legati al morbo di Alzheimer dal normale processo di invecchiamento. Ritengono che la tecnologia EEG potrebbe, a lungo termine, fungere da «biomarcatore facilmente accessibile, economico e longitudinale per il morbo di Alzheimer».

«Grazie a sistemi EEG portatili, potremmo monitorare le persone nel loro ambiente domestico e, eventualmente, rilevare i cambiamenti legati al morbo di Alzheimer senza dover ricorrere inizialmente a esami costosi o invasivi», ha dichiarato Macauley. Questi dispositivi potrebbero consentire alle cliniche locali di tutto il Kentucky di esaminare i pazienti a rischio prima che siano costretti a percorrere lunghe distanze per recarsi in grandi ospedali e sottoporsi a esami più specialistici.

Calmare la microglia senza eliminarla

Il laboratorio di Macauley sta attualmente studiando come ridurre l’iperattività della microglia senza eliminare completamente queste cellule. Il team sta valutando farmaci sicuri già in uso, tra cui la metformina, per il diabete, e lo stiripentolo, un antiepilettico. I ricercatori intendono determinare se questi farmaci possano modificare il metabolismo energetico della microglia e ridurne la tendenza all’iperattività. Impedendo alle cellule immunitarie di mantenere il «motore» del cervello in uno stato di elevata attività, il team spera di ripristinare un sonno sano e migliorare la qualità della vita diversi anni prima della comparsa di perdite di memoria percepibili.

«Se riusciremo a intervenire in modo mirato su questo processo, potremmo migliorare la qualità della vita, l’attenzione, le capacità cognitive e ridurre lo stato di confusione», ha dichiarato Macauley. La ricerca di soluzioni efficaci inizia con l’identificazione sia della causa del problema sia del mezzo appropriato per combatterlo. Il team di Macauley sta compiendo progressi su entrambi i fronti.