Amerykańskim naukowcom udało się przywrócić myszom z objawami przypominającymi chorobę Alzheimera ponad dwie godziny snu dziennie. Aby to osiągnąć, nie musieli usuwać typowych złogów białkowych z mózgu ani zmniejszać ich ilości. Zamiast tego interwencja była ukierunkowana na nadaktywne komórki odpornościowe. Odkrycie to może otworzyć nową drogę w leczeniu zaburzeń snu związanych z chorobą Alzheimera.

Układ odpornościowy mózgu może stać się problemem

Problemy ze snem w chorobie Alzheimera to znacznie więcej niż tylko irytujący efekt uboczny. Wiele osób cierpiących na tę chorobę śpi niespokojnie, często się budzi lub spędza mniej czasu w ważnych fazach snu. Jednocześnie zmiany w cyklu snu i czuwania mogą stać się zauważalne już we wczesnym stadium choroby – czasami nawet zanim problemy z pamięcią staną się wyraźnie widoczne. Dlaczego choroba Alzheimera tak poważnie zakłóca sen, nie jest jeszcze w pełni zrozumiałe. Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Kentucky w Stanach Zjednoczonych dostarcza dowodów na istnienie mechanizmu, który dotychczas był niedoceniany: najwyraźniej komórki odpornościowe w samym mózgu mogą przyczyniać się do zaburzenia naturalnego rytmu snu.

W eksperymentach na myszach zespołowi badawczemu udało się wydłużyć sen zwierząt o ponad dwie godziny dziennie. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że typowe dla choroby Alzheimera złogi białka beta-amyloidu pozostały nienaruszone. Naukowcy nie musieli zatem ich usuwać, aby osiągnąć znaczną poprawę jakości snu. Wyniki te wysuwają na pierwszy plan ważne pytanie: czyżby w przypadku choroby Alzheimera nie chodziło wyłącznie o zwalczanie patologicznych złogów, ale także o kontrolowanie reakcji mózgu na te złogi?

Aby zrozumieć te wyniki, warto przyjrzeć się tak zwanym komórkom mikrogleju. Są to wyspecjalizowane komórki odpornościowe, które pełnią ważną funkcję ochronną w ośrodkowym układzie nerwowym. Rozpoznają one uszkodzone komórki, usuwają resztki komórkowe i reagują na potencjalne zagrożenia. Pomagają również w utrzymaniu równowagi biologicznej w mózgu. Bez tych komórek układ nerwowy miałby znacznie mniejszą zdolność reagowania na urazy i zmiany patologiczne. Jednak w przypadku choroby Alzheimera mechanizmy ochronne te wydają się być częściowo zaburzone.

Charakterystyczną cechą tej choroby są blaszki amyloidowe. Są to złogi fragmentów białek, które gromadzą się na zewnątrz komórek nerwowych. Należą one do najbardziej znanych cech charakterystycznych patologii choroby Alzheimera i od lat stanowią przedmiot badań. Gdy komórki mikrogleju wykrywają takie złogi, reagują na nie. Uważa się, że reakcja ta pomaga wyeliminować potencjalnie szkodliwe struktury lub ograniczyć ich skutki. Jednocześnie jednak komórki odpornościowe mogą uwalniać cząsteczki sygnałowe zapalenia, wyzwalając w ten sposób procesy wykraczające poza bezpośrednie otoczenie złogów.

Skutkiem tego może być swego rodzaju nadmierna reakcja mózgu: mechanizm ochronny, który w rzeczywistości ma pomóc, coraz bardziej upośledza normalne funkcjonowanie układu nerwowego. Właśnie w tym miejscu pojawia się nowe badanie. Zespół badawczy chciał ustalić, czy to właśnie reakcja samych komórek mikrogleju zakłóca sen – czy też problemy ze snem wynikają przede wszystkim z złogów amyloidu i bezpośredniego uszkodzenia komórek nerwowych. Wyniki sugerują, że komórki odpornościowe odgrywają znacznie bardziej aktywną rolę, niż wcześniej sądzono.

Co naukowcy badali w mózgach myszy

W ramach badań naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane myszy, u których rozwijają się złogi amyloidu. Zwierzęta te służą jako model w badaniach nad chorobą Alzheimera, umożliwiając analizę konkretnych mechanizmów chorobowych w kontrolowanych warunkach. Dla porównania zespół uwzględnił również myszy normalne, u których zachodzą typowe zmiany związane z wiekiem, ale które nie wykazują tej samej patologii amyloidowej. Naukowcy badali zwierzęta w dwóch różnych etapach wiekowych: w wieku sześciu miesięcy oraz 18 miesięcy. Młodsze zwierzęta wykazywały pierwsze oznaki złogów amyloidowych, podczas gdy starsze zwierzęta charakteryzowały się znacznie bardziej zaawansowanym obciążeniem złogami.

Poprzez to porównanie naukowcy starali się odpowiedzieć na dwa pytania: które zmiany są częścią normalnego procesu starzenia się? A które występują konkretnie w związku z chorobą podobną do choroby Alzheimera? Nie ograniczali się przy tym do obserwacji tego, jak długo zwierzęta spały. Zbadali również aktywność elektryczną mózgu oraz rozmieszczenie komórek odpornościowych. Do pomiaru snu wykorzystali elektroencefalografię (EEG) i elektromiografię (EMG). EEG rejestruje aktywność elektryczną mózgu. EMG mierzy aktywność elektryczną mięśni. Połączenie tych metod pozwala na rozróżnienie między stanem czuwania a różnymi fazami snu.

Ponadto naukowcy zastosowali specjalistyczną formę mikroskopii z wykorzystaniem wiązki światła. W tej technice tkankę biologiczną przygotowuje się do badania i oświetla cienką wiązką światła laserowego. Obrazy te można wykorzystać do tworzenia trójwymiarowych reprezentacji, które dają ogólny obraz struktur w całym mózgu. W ten sposób naukowcy byli w stanie zbadać, gdzie znajdują się blaszki amyloidowe oraz jak rozmieszczone są komórki mikrogleju w dotkniętych chorobą i sąsiednich obszarach mózgu. Było to istotne, ponieważ sen nie jest kontrolowany przez jeden obszar mózgu. Raczej różne obszary współpracują ze sobą, regulując czuwanie, zmęczenie oraz różne fazy snu.

Zaburzenia snu pojawiły się wcześnie – mimo że złogi nadal się powiększały w późniejszym okresie

Jedną z najbardziej zaskakujących obserwacji był przebieg czasowy problemów ze snem. Naukowcy spodziewali się, że zaburzenia snu będą się pogłębiać wraz ze wzrostem ilości złogów amyloidu. W końcu w wykorzystanych modelach mysich patologiczne złogi znacznie zwiększają się z upływem czasu. Pomiary ujawniły jednak inny obraz sytuacji. Już w wieku sześciu miesięcy zwierzęta z zmianami przypominającymi chorobę Alzheimera wykazywały znaczne deficyty snu. Gdy zwierzęta osiągnęły wiek 18 miesięcy, a złogi amyloidu znacznie wzrosły, obserwowane zmiany snu nie pogarszały się już w takim samym stopniu.

Ilość płytek i stopień utraty snu nie zmieniały się zatem proporcjonalnie do siebie. Naukowcy opisują to odkrycie jako potencjalny efekt pułapowy. Oznacza to, że pewien stopień zaburzeń snu został osiągnięty już stosunkowo wcześnie i nie wzrastał proporcjonalnie pomimo dalszego wzrostu ilości płytek.

Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że początkowa reakcja układu odpornościowego na rozwijające się blaszki ma szczególne znaczenie. Gdy komórki mikrogleju zostaną aktywowane i uruchomią procesy wpływające na sen, znaczna część zaburzeń może być już ugruntowana. Interpretacja ta wymaga dalszych badań. Wyniki sugerują jednak, że wczesne zmiany w mózgu mogą mieć szczególne znaczenie dla rozwoju problemów ze snem.

Choroba Alzheimera wpływa na sen inaczej niż normalne starzenie się

Badanie ujawniło również różnicę między skutkami starzenia się a zmianami związanymi z patologią podobną do choroby Alzheimera. Sen składa się z różnych faz, które wielokrotnie się zmieniają w ciągu nocy. Dwie ważne kategorie to sen REM i sen nie-REM. Sen REM charakteryzuje się szybkimi ruchami gałek ocznych i charakterystycznymi wzorcami aktywności mózgu. W tej fazie szczególnie często pojawiają się żywe sny. Jest ona również związana z przetwarzaniem wspomnień i innymi procesami poznawczymi.

Sen nie-REM składa się z kilku etapów, w tym ze snu głębokiego. Faza ta jest ważna dla procesów regeneracyjnych oraz różnych procesów związanych z uczeniem się, pamięcią i regulacją pracy mózgu. U zdrowych myszy starzenie się wpływało przede wszystkim na sen REM. Natomiast u zwierząt z patologią amyloidową szczególnie upośledzony był sen nie-REM. Jest to istotna różnica. Sugeruje ona, że problemy ze snem związane z chorobą Alzheimera mogą nie być jedynie bardziej wyraźnym przejawem normalnych zmian związanych z wiekiem.

Zamiast tego mogą tu odgrywać rolę inne mechanizmy biologiczne. Wyniki te nie oznaczają jednak, że zmiany snu zaobserwowane u myszy można bezpośrednio odnieść do snu u ludzi. Dostarczają one raczej wskazówek co do tego, które procesy należy dokładniej zbadać w przyszłych badaniach na ludziach.

Kluczowy eksperyment: usunięto 87 procent komórek mikrogleju

Aby ustalić, czy komórki mikrogleju rzeczywiście odpowiadają za utratę snu, naukowcy przeprowadzili ukierunkowaną interwencję. Podali myszom lek pexidartinib – znany również jako PLX3397. Lek ten blokuje sygnał przekazywany przez tzw. receptor CSF1, który jest niezbędny do przeżycia komórek mikrogleju. Leczenie trwało 14 dni. W rezultacie liczba komórek mikrogleju w mózgu zmniejszyła się o około 87 procent. Ten krok miał kluczowe znaczenie dla badania. W końcu sama korelacja między aktywowanymi komórkami odpornościowymi a zaburzeniami snu nie dowodziłaby, że to właśnie komórki odpornościowe faktycznie powodują problemy ze snem.

Dzięki tej interwencji naukowcy mogli sprawdzić, jak zmienia się sen, gdy znaczna część tych komórek przestaje występować. Wynik był jednoznaczny: myszy poddane leczeniu spały o ponad dwie godziny dłużej dziennie. Jednocześnie poprawiła się jakość snu nie-REM — którego utrata była wcześniej szczególnie wyraźna. Wyniki sugerują, że komórki mikrogleju nie tylko reagują na zmiany patologiczne, ale także aktywnie przyczyniają się do rozwoju deficytu snu. Należy jednak zwrócić uwagę na istotne ograniczenie: naukowcy nie usunęli tych komórek na stałe, lecz zbadali skutki tymczasowego leczenia. Ponadto eksperyment przeprowadzono na myszach, a nie na ludziach.

Poprawa snu pomimo utrzymujących się płytek amyloidowych

Szczególnie interesujące jest to, że czas trwania snu uległ poprawie bez odpowiadającego mu zmniejszenia złogów amyloidu. To odróżnia to podejście od strategii, których głównym celem jest zmniejszenie ilości patologicznych złogów białkowych w mózgu. Wyniki sugerują, że przynajmniej na niektóre zaburzenia snu może wpływać inny mechanizm: reakcja immunologiczna wywołana przez te złogi.

Nie oznacza to, że blaszki amyloidowe nie mają znaczenia w chorobie Alzheimera ani że ich usunięcie nie mogłoby być w zasadzie korzystne. Badanie nie daje odpowiedzi na te pytania. Pokazuje natomiast, że wpływu złogów na sen nie da się wyjaśnić wyłącznie ich samą obecnością. Kluczowe znaczenie wydaje się mieć również to, jak mózg na nie reaguje i jakie procesy są w wyniku tego uruchamiane.

To rozróżnienie może mieć ogromne znaczenie dla przyszłych badań. Nawet jeśli uda nam się zredukować pewne patologiczne złogi, nie oznacza to automatycznie, że znikną wszystkie zmiany pogarszające jakość życia osób dotkniętych chorobą. Z drugiej strony, ukierunkowane działanie na poszczególne mechanizmy chorobowe mogłoby potencjalnie złagodzić niektóre objawy bez całkowitego wyleczenia choroby podstawowej. To właśnie ta możliwość sprawia, że takie podejście do badań nad zaburzeniami snu w chorobie Alzheimera jest tak interesujące.

Dlaczego zły sen może pogłębiać błędne koło

Sen to nie tylko czas odpoczynku. Podczas snu zachodzą liczne procesy ważne dla funkcjonowania mózgu. Należą do nich przetwarzanie informacji, utrwalanie niektórych wspomnień oraz regulacja metabolizmu. Z snem związane są również mechanizmy odpowiedzialne za usuwanie produktów ubocznych metabolizmu z mózgu. Jeśli procesy te są zakłócane przez dłuższy czas, może to mieć konsekwencje dla funkcjonowania mózgu.

W przypadku choroby Alzheimera może to doprowadzić do powstania błędnego koła: patologiczne zmiany w mózgu zaburzają sen. Z kolei gorsza jakość snu może zmieniać warunki panujące w mózgu i zakłócać procesy istotne dla jego prawidłowego funkcjonowania. Nie ustalono jeszcze jednoznacznie, czy cykl ten rzeczywiście w znacznym stopniu przyspiesza rozwój choroby u ludzi. Związek między chorobą Alzheimera a snem jest złożony i prawdopodobnie dwukierunkowy.

Problemy ze snem mogą być wczesnym objawem towarzyszącym tej chorobie. Jednocześnie badania wykazały związek między złym snem a zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji poznawczych. Nie można jednak z tego wywnioskować, że każde zaburzenie snu powoduje chorobę Alzheimera ani że poprawa jakości snu zapobiega tej chorobie. Przede wszystkim nowe badanie dostarcza dowodów na istnienie potencjalnego związku biologicznego: reakcja immunologiczna mózgu mogłaby stanowić ogniwo łączące patologię amyloidową z zaburzeniami snu. Jeśli mechanizm ten odgrywa również istotną rolę u ludzi, ukierunkowane oddziaływanie na niego mogłoby w przyszłości pomóc w leczeniu niektórych problemów ze snem.

Badanie opublikowane w 2023 roku w czasopiśmie „Molecular Neurodegeneration” wskazuje na podobny kierunek. W ramach tego badania naukowcom udało się poprawić jakość snu u myszy z zmianami przypominającymi chorobę Alzheimera poprzez celową aktywację określonych komórek nerwowych. Jednocześnie zaobserwowali zmiany w komórkach mikrogleju, zmniejszenie złogów amyloidu oraz poprawę wyników testów pamięciowych. Gdy zwierzętom uniemożliwiono sen podczas leczenia, niektóre z tych pozytywnych efektów nie wystąpiły. Sugeruje to, że sam sen odegrał rolę w zaobserwowanych zmianach. Czy podejście to można zastosować u ludzi, dopiero się okaże.

Dlaczego komórek mikrogleju nie można po prostu trwale dezaktywować

Pomimo pozytywnych wyników błędem byłoby już teraz uznawanie masowego usuwania komórek mikrogleju za potencjalną terapię standardową. Te komórki odpornościowe pełnią liczne funkcje życiowe. Uczestniczą w obronie przed patogenami, reagują na uszkodzenia tkanek i pomagają utrzymać funkcjonalne środowisko dla komórek nerwowych. Usunięcie ich na dużą skalę mogłoby zatem mieć również niepożądane konsekwencje.

Długoterminowe podejście terapeutyczne musiałoby nie tylko poprawiać jakość snu, ale także zapewniać zachowanie ważnych funkcji ochronnych mózgu. Dlatego zespół badawczy rozważa inną możliwość: zamiast eliminować komórki mikrogleju, można by spróbować selektywnie regulować ich aktywność. Celem byłoby złagodzenie nadmiernej reakcji zapalnej bez całkowitego hamowania normalnej funkcji odpornościowej. Takie podejście miałoby jednak znaczenie terapeutyczne dopiero po potwierdzeniu jego skuteczności i bezpieczeństwa w starannie zaplanowanych badaniach.

Czy istniejące leki mogą pomóc?

Naukowcy badają, czy na aktywność komórek mikrogleju można potencjalnie wpływać poprzez ich metabolizm komórkowy. Podobnie jak inne komórki, komórki mikrogleju potrzebują energii. Zmieniają one swój metabolizm, gdy reagują na bodźce zapalne lub muszą dostosować swoje funkcje. Zmiany te mogą przyczyniać się do tego, że komórki odpornościowe wchodzą w stan, w którym stają się nadmiernie aktywne. Zespół bada zatem między innymi, czy istniejące leki mogłyby wpływać na ten metabolizm, a tym samym ograniczać szkodliwe skutki odpowiedzi immunologicznej.

Badane substancje czynne obejmują metforminę, stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2, oraz stiripentol, stosowany w niektórych postaciach padaczki. Wspomnienie o tych lekach nie oznacza jednak, że ich skuteczność w leczeniu zaburzeń snu związanych z chorobą Alzheimera została już udowodniona. Są one przedmiotem dalszych badań i nie należy ich stosować samodzielnie w leczeniu choroby Alzheimera lub problemów ze snem na podstawie tych wyników.

Zanim można by rozważyć takie zastosowanie, należałoby najpierw wyjaśnić, czy substancje czynne faktycznie wpływają na pożądane procesy biologiczne, czy poprawiają jakość snu oraz jakie ryzyko wiązałoby się z ich stosowaniem. Następnie konieczne byłyby badania kliniczne w celu ustalenia, czy wyniki te mają również zastosowanie u ludzi.

EEG jako potencjalne narzędzie do wczesnego wykrywania

Badanie to może być interesujące nie tylko z punktu widzenia opracowywania terapii. Dostarcza ono również dowodów na to, że zmiany podobne do tych występujących w chorobie Alzheimera znajdują odzwierciedlenie w określonych wzorcach elektrycznej aktywności mózgu. W tym celu naukowcy dokładniej przeanalizowali sygnały EEG zwierząt. Wykorzystując metody matematyczne, rozłożyli zmierzoną aktywność na różne składowe. Pozwoliło im to zidentyfikować zmiany związane z pobudliwością i koordynacją sieci neuronowych.

U myszy z patologią amyloidową odkryli między innymi oznaki zwiększonej pobudliwości kory mózgowej oraz zaburzonej koordynacji aktywności między sieciami neuronowymi. Takie wzorce mogą w przyszłości pomóc w dokładniejszym wykrywaniu zmian w funkcjonowaniu mózgu.

EEG ma pod tym względem praktyczną zaletę: jest stosunkowo niedrogie, nie wymaga zabiegu chirurgicznego i można je wykonywać wielokrotnie. W przyszłości urządzenia noszone na ciele mogłyby również umożliwić pomiary poza specjalistycznymi klinikami.

Naukowcy dostrzegają zatem potencjał w badaniu pomiarów EEG jako dodatkowych biomarkerów. Biomarker to mierzalna cecha, która dostarcza wskazówek dotyczących stanu biologicznego lub choroby. Jednak w oparciu o aktualny stan wiedzy samo EEG nie wystarcza do wiarygodnego wczesnego wykrywania choroby Alzheimera. Obserwowane w badaniu sygnatury muszą najpierw zostać zweryfikowane w badaniach na ludziach. Dopiero wtedy będzie można ustalić, czy mogą one stanowić użyteczne uzupełnienie uznanych procedur diagnostycznych.

Co wyniki oznaczają dla osób z chorobą Alzheimera, a czego nie oznaczają

Dla osób dotkniętych chorobą i ich rodzin pomysł przywrócenia utraconego snu budzi, co zrozumiałe, szczególne zainteresowanie. Problemy ze snem mogą znacząco wpływać na codzienne życie, utrudniać koncentrację, a także komplikować opiekę nad osobami cierpiącymi na demencję. Nowe badanie dostarcza opartego na podstawach naukowych podejścia do lepszego zrozumienia niektórych z tych problemów. Pokazuje ono, że w modelu zwierzęcym można było znacznie poprawić jakość snu, mimo że złogi amyloidu pozostały. Nie ma jednak jeszcze dowodów na to, że efekt ten można osiągnąć u ludzi.

Nie jest również jasne, czy poprawa jakości snu miałaby trwały wpływ na funkcje pamięciowe lub inne objawy choroby Alzheimera. W badaniu skupiono się przede wszystkim na analizie snu i elektrycznej aktywności mózgu. Nie wykazano w nim możliwości wyleczenia choroby ani odwrócenia leżącego u jej podstaw procesu neurodegeneracyjnego. Wyników tych nie należy zatem interpretować jako wezwania do zmiany dotychczasowego leczenia lub samodzielnego przyjmowania nowych leków. Ich wartość polega przede wszystkim na wskazaniu potencjalnego mechanizmu, który można będzie dokładniej zbadać w ramach dalszych badań.

Nowe spojrzenie na chorobę Alzheimera

Badania nad chorobą Alzheimera od dawna koncentrują się głównie na patologicznych złogach białkowych i zmianach w komórkach nerwowych. Aspekty te pozostają ważne. Jednak nowe badanie podkreśla, że reakcja układu odpornościowego może również odgrywać niezależną rolę w niektórych objawach. Komórki mikrogleju mogą pełnić rolę swego rodzaju pośrednika między złogami amyloidu a regulacją snu. Jeśli ich aktywność ulegnie zaburzeniu, może to wpłynąć na procesy wykraczające daleko poza bezpośrednie otoczenie złogów. Możliwość poprawy snu bez zmiany ilości amyloidu poszerza zatem nasze rozumienie tej choroby. Sugeruje to, że na różne objawy mogą wpływać różne mechanizmy biologiczne.

Kolejnym krokiem jest ustalenie, czy zaobserwowane procesy można wykryć również w ludzkim mózgu oraz czy ukierunkowana regulacja komórek mikrogleju faktycznie przynosi korzyści terapeutyczne. Jeśli się to powiedzie, mogłoby to ostatecznie doprowadzić do nowego podejścia do łagodzenia zaburzeń snu w chorobie Alzheimera i potencjalnej poprawy jakości życia osób dotkniętych tą chorobą. Do tego czasu najważniejszym wnioskiem płynącym z badania pozostaje odkrycie naukowe: w modelu mysim o utracie snu decydowała nie tylko ilość złogów amyloidu. Istotną rolę odgrywała również reakcja komórek odpornościowych – którą udało się eksperymentalnie modulować. Badanie wskazuje zatem na obiecujący kierunek badań, ale nie stanowi jeszcze w pełni opracowanej metody leczenia. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy sen u osób z chorobą Alzheimera można poprawić w podobny sposób.