Wyobraź sobie, że w kącie Twojej kuchni wybucha niewielki pożar. Przy użyciu odpowiedniej gaśnicy być może udałoby Ci się go szybko ugasić. Zamiast tego uruchamia się system tryskaczowy i zalewa cały dom, zamieniając lokalny problem w rozległe zniszczenia. Według naukowców coś podobnego może dziać się w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera. Płytki amyloidowe – lepkie skupiska białek, które gromadzą się w mózgu – są jak ogień. Mikroglia, komórki odpornościowe występujące w mózgu, działają jak tryskacze. Ich reakcja ma na celu ochronę mózgu, ale ostatecznie może pogorszyć sytuację. Zespół z Uniwersytetu Kentucky po raz pierwszy zidentyfikował ten szkodliwy proces i wykazał, jak można go powstrzymać.

Komórki odpornościowe w mózgu są powiązane z brakiem snu u osób z chorobą Alzheimera

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie „Alzheimer’s & Dementia” naukowcy pod kierownictwem dr Shannon L. Macauley, profesor nadzwyczajnej fizjologii na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Kentucky, oraz pierwszy autor, dr Nicholas J. Constantino, świeżo upieczony doktorant z tego uniwersytetu, odkryli, że mikrogleje są główną przyczyną utraty snu w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera.

Kiedy naukowcy zastosowali lek, aby tymczasowo wyeliminować większość tych komórek, zwierzęta odzyskały ponad dwie godziny snu dziennie. Odkrycie to wskazuje na potencjalny nowy cel terapeutyczny w leczeniu tej choroby, co dr Macauley określiła jako „zmianę paradygmatu”. Do tej pory naukowcy przypisywali utratę snu związaną z chorobą Alzheimera przede wszystkim uszkodzonym komórkom nerwowym lub obecności płytek amyloidowych. Nowe odkrycia sugerują, że zaburzenie to może wynikać z dużo bardziej rozległej odpowiedzi immunologicznej, podobnej do „reakcji całego organizmu”.

„Zasadniczo wykazaliśmy, że to nie same blaszki ani wyłącznie dysfunkcyjne neurony powodują utratę snu, ale w rzeczywistości mikroglia” – powiedział Macauley. „Mikroglia to komórki odpornościowe, które w reakcji na blaszki uruchamiają tę złożoną kaskadę zapalną – tak jakby mikroglia bawiła się przez całą noc i nie pozwalała mózgowi zasnąć”.

Pomiar snu i aktywności mózgu

Aby odróżnić zmiany związane z chorobą Alzheimera od tych spowodowanych normalnym starzeniem się, naukowcy przebadali dwie grupy myszy. Jedna grupa miała genetyczną predyspozycję do tworzenia płytek amyloidowych, podczas gdy druga składała się z myszy „typu dzikiego”, które starzały się normalnie. Zwierzęta badano w wieku sześciu miesięcy, kiedy po raz pierwszy pojawiają się płytki, a następnie ponownie w wieku 18 miesięcy, co odpowiada zaawansowanemu stadium choroby.

Zespół wykorzystał kilka najnowocześniejszych urządzeń do dokładnego monitorowania zmian w śnie i aktywności mózgu. Myszy miały przymocowane do głowy małe urządzenia rejestrujące elektroencefalogramy (EEG) i elektromiogramy (EMG). EEG rejestruje wzorce aktywności elektrycznej i oscylacji w sieciach mózgowych, tworząc coś, co można by opisać jako elektryczny odcisk palca mózgu. EMG mierzy aktywność mięśni. Połączenie tych dwóch metod pozwoliło naukowcom dokładnie określić, kiedy zwierzęta były na jawie, w głębokim, regenerującym śnie lub kiedy śniły.

Aby zlokalizować komórki odpornościowe, które – jak to opisał Macauley – „bawiły się przez całą noc”, naukowcy wykorzystali również technikę zwaną mikroskopią z warstwą światła. W tej metodzie tkanka mózgowa jest uwidaczniana, a następnie za pomocą cienkiej wiązki laserowej tworzony jest szczegółowy cyfrowy obraz 3D. Podejście to zapewniło zespołowi kompleksowy przegląd zarówno płytek amyloidowych, jak i komórek odpornościowych w całym mózgu.

Tymczasowe usunięcie mikrogleju

Aby sprawdzić, czy to właśnie mikroglia faktycznie powodowała zaburzenia snu, naukowcy zastosowali lek o nazwie pexidartinib (PLX3397). Lek ten został pierwotnie opracowany na potrzeby badań nad rakiem i blokuje szlak sygnałowy, od którego zależy przetrwanie mikrogleju. Po 14 dniach podawania leku myszom około 87% komórek odpornościowych w mózgu zostało tymczasowo wyeliminowanych. Następnie naukowcy mogli ustalić, czy w ich nieobecności nastąpiła poprawa jakości snu.

Zespół wykorzystał również metodę matematyczną zwaną „Fitting Oscillations and One Over Frequency” (dopasowanie oscylacji i częstotliwość odwrotna), aby sklasyfikować aktywność elektryczną mózgu na dwie kategorie: aktywność okresową (rytmiczne fale, które powszechnie nazywamy falami mózgowymi) oraz aktywność nieokresową (elektryczny szum tła). Posługując się analogią do samochodu, naukowcy zasadniczo sprawdzili, czy silnik mózgu nadal pracował z niezwykle wysokimi obrotami, nawet gdy zwierzęta pozostawały w stanie spoczynku.

Wczesne blaszki powodują utrzymujący się deficyt snu

Macauley opisał wyniki jako „oszałamiające i nieoczekiwane”. Wyniki badań wykazały, że nagromadzenie blaszek i zaburzenia snu nie pogarszały się razem w sposób stopniowy. „Spodziewałem się, że zaburzenia snu również będą się pogłębiać wraz ze wzrostem obciążenia blaszkami” – powiedział Constantino. „Zaburzenia snu i aktywności kory mózgowej w EEG, które pojawiły się po sześciu miesiącach, kiedy po raz pierwszy zaobserwowano blaszki, nie pogłębiły się po 18 miesiącach, mimo że obciążenie blaszkami wzrosło ponad dwukrotnie”.

Zespół nazwał ten wzorzec „efektem pułapu”. Chociaż stężenie blaszek ponad dwukrotnie wzrosło, stopień utraty snu pozostał mniej więcej taki sam. Odkrycie to sugeruje, że początkowa fala aktywności immunologicznej wywołana przez wczesne blaszki może być wystarczająca, by wyjaśnić problem ze snem. Dodatkowe blaszki mogą nie prowadzić do proporcjonalnego wzrostu zaburzeń snu.

Choroba Alzheimera zakłóca sen regeneracyjny

Badanie pomogło również odróżnić skutki normalnego procesu starzenia się od tych związanych z patologią choroby Alzheimera. Normalne starzenie się prowadziło przede wszystkim do skrócenia snu REM (Rapid Eye Movement), czyli fazy snu związanej ze snami i konsolidacją pamięci. Natomiast patologia amyloidowa selektywnie skracała fazę snu NREM (non-rapid eye movement), czyli głęboką, regeneracyjną fazę snu.

„Ten regeneracyjny sen jest niezwykle ważny dla regeneracji fizycznej, uczenia się i pamięci, a także dla usuwania toksyn nagromadzonych w ciągu dnia” – powiedział Macauley. „Kiedy pacjenci z chorobą Alzheimera tracą tę fazę, tracą podstawowy cykl oczyszczania mózgu, co tworzy pętlę sprzężenia zwrotnego, która może sprzyjać dalszym uszkodzeniom”. Utrata tej regeneracyjnej fazy może zatem wywołać szkodliwy cykl. Zły sen może osłabiać zdolność mózgu do usuwania produktów przemiany materii, co może przyczyniać się do dalszych uszkodzeń, a nawet poważniejszych zaburzeń snu.

Przywrócono ponad dwie godziny snu

Najbardziej uderzający wynik pojawił się po usunięciu przez naukowców mikrogleju. Myszy z patologią przypominającą chorobę Alzheimera odzyskały ponad dwie godziny snu na dobę po usunięciu większości komórek odpornościowych z mózgu. Ich okresy regeneracyjnego snu NREM również uległy wydłużeniu, dając im więcej okazji do wejścia w zdrowy sen REM, który wspiera tworzenie nowych wspomnień. Co istotne, poprawa ta nastąpiła, mimo że ilość płytek amyloidowych w mózgu pozostała niezmieniona.

Odkrycie to sugeruje, że reakcja zapalna na blaszki może być odwracalną przyczyną utraty snu i potencjalnie można ją leczyć niezależnie od samych blaszek. Rodzi to również ważne pytanie dla przyszłych badań: czy przywrócenie tego niezbędnego snu u ludzi mogłoby pomóc w przerwaniu pętli pozytywnego sprzężenia zwrotnego związanej z chorobą Alzheimera?

Odkrycie dokonano w ramach badań prowadzonych w laboratorium Macauley w Instytucie Fizjologii przy Centrum Starzenia się im. Sandersa-Browna. Macauley przypisała ten postęp „wspaniałej współpracy” między nią samą, jej studentami i innymi stażystami. Zachęca członków swojego zespołu do podejmowania „przemyślanych ryzyk” i wywiesiła w swoim gabinecie cytat Wayne’a Gretzky’ego: „Nie trafisz w 100% strzałów, których nie oddasz”.

EEG w formie urządzenia do noszenia na ciele może pomóc we wcześniejszym wykrywaniu

Nadrzędnym celem badań jest opracowanie niedrogich i nieinwazyjnych narzędzi dla osób dotkniętych chorobą Alzheimera. Obecne wyniki wskazują kilka kierunków przyszłych prac. Naukowcy zidentyfikowali wzorce aktywności elektrycznej mózgu, które wydają się odróżniać zmiany związane z chorobą Alzheimera od normalnego procesu starzenia się. Uważają, że technologia EEG mogłaby ostatecznie służyć jako „łatwo dostępny, niedrogi i długoterminowy biomarker choroby Alzheimera”.

„Dzięki noszonym systemom EEG moglibyśmy monitorować pacjentów w ich domowym otoczeniu i potencjalnie badać ich pod kątem zmian związanych z chorobą Alzheimera bez konieczności przeprowadzania na początku kosztownych lub inwazyjnych badań” – powiedział Macauley. Urządzenia takie mogłyby umożliwić lokalnym klinikom w całym stanie Kentucky przeprowadzanie badań przesiewowych wśród pacjentów z grupy ryzyka, zanim będą musieli pokonywać duże odległości do dużych szpitali w celu poddania się bardziej specjalistycznym badaniom.

Uspokajanie mikrogleju bez jego usuwania

Laboratorium Macauleya bada obecnie sposoby ograniczenia nadmiernej aktywności mikrogleju bez całkowitego eliminowania tych komórek. Zespół testuje bezpieczne leki już stosowane w praktyce, w tym metforminę – lek przeciwcukrzycowy – oraz stiripentol – lek przeciwpadaczkowy. Naukowcy chcą ustalić, czy leki te mogą zmienić metabolizm energetyczny mikrogleju i zmniejszyć jego skłonność do nadmiernej aktywności. Zapobiegając utrzymywaniu przez komórki odpornościowe „silnika” mózgu w stanie podwyższonej aktywności, zespół ma nadzieję przywrócić zdrowy sen i poprawić jakość życia na wiele lat przed pojawieniem się zauważalnej utraty pamięci.

„Jeśli uda nam się precyzyjnie ukierunkować działania na ten proces, mogłoby to poprawić jakość życia, uwagę, zdolności poznawcze oraz zmniejszyć dezorientację” – powiedział Macauley. Poszukiwanie skutecznych rozwiązań zaczyna się od zidentyfikowania zarówno przyczyny problemu, jak i odpowiedniego narzędzia do jego zwalczania. Zespół Macauleya robi postępy na obu frontach.