Nowa metoda leczenia obturacyjnego bezdechu sennego daje nadzieję osobom, które nie tolerują maski CPAP. Lek AD109 przyjmuje się raz dziennie wieczorem i ma on na celu nie tylko łagodzenie objawów, ale także oddziaływanie na jeden z kluczowych mechanizmów tej choroby: utratę napięcia mięśniowego w górnych drogach oddechowych podczas snu. Wyniki szeroko zakrojonego badania III fazy wskazują na znaczną poprawę w zakresie przerw w oddychaniu i nocnego niedotlenienia. Jednak AD109 nie jest jeszcze lekiem zatwierdzonym do obrotu. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyjęła wniosek o dopuszczenie do obrotu do rozpatrzenia. Decyzja w tej sprawie może zapaść w 2027 roku.

Co dzieje się w przypadku bezdechu sennego?

Obturacyjny bezdech senny– w skrócie OSA – jest jednym z najczęstszych zaburzeń oddychania związanych ze snem. Podczas snu mięśnie gardła rozluźniają się. U niektórych osób to rozluźnienie jest na tyle znaczne, że powoduje znaczne zwężenie górnych dróg oddechowych, a nawet ich całkowite zamknięcie. W rezultacie dochodzi do powtarzających się zatrzymań oddechu.

Organizm reaguje na to spadkiem poziomu tlenu we krwi. Jednocześnie nasila się impuls oddechowy, a mózg wyzwala krótkie reakcje wybudzenia. Często osoba dotknięta tym schorzeniem nie zdaje sobie z tego sprawy następnego ranka. Sen jest jednak wielokrotnie przerywany. Proces ten może powtarzać się dziesiątki, a nawet setki razy w ciągu nocy.

Typowe objawy to głośne chrapanie, zauważalne przerwy w oddychaniu, budzenie się z przerażeniem lub łapanie powietrza w nocy oraz wyraźne zmęczenie w ciągu dnia. Mogą również wystąpić problemy z koncentracją i poranne bóle głowy. Amerykańska Akademia Medycyny Snu zwraca uwagę, że nieleczone OSA może znacząco pogorszyć stan zdrowia i jakość życia.

Dlaczego niedobór tlenu stanowi problem?

Bezdech senny to znacznie więcej niż tylko chrapanie. Podczas przerwy w oddychaniu górne drogi oddechowe zamykają się, przez co przez krótki czas do płuc dociera niewiele powietrza lub nie dociera ono wcale. Powoduje to spadek poziomu tlenu we krwi. Jednocześnie wzrasta poziom dwutlenku węgla. Mózg wykrywa zmianę w oddychaniu i wywołuje krótkie przebudzenie, aby ponownie otworzyć drogi oddechowe. Osoby dotknięte tą dolegliwością często nie są tego świadome – a jednak ich sen jest wielokrotnie przerywany.

W ciężkich przypadkach bezdechu sennego proces ten może powtarzać się dziesiątki, a nawet setki razy w ciągu nocy. Organizm wielokrotnie przechodzi w rodzaj stanu alarmowego: tętno i ciśnienie krwi mogą na krótko gwałtownie wzrosnąć, uruchamia się reakcja stresowa, a naczynia krwionośne są nadmiernie obciążone. Ciągły cykl niedotlenienia, po którym następuje normalizacja, może również sprzyjać procesom zapalnym i tak zwanemu stresowi oksydacyjnemu.

W dłuższej perspektywie nieleczone OSA wiąże się zatem ze zwiększonym ryzykiem nadciśnienia tętniczego i różnych chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto liczne krótkie przebudzenia mogą zakłócać spokojny sen. W rezultacie, pomimo pozornie odpowiedniej długości snu, osoby dotknięte tą dolegliwością często czują się następnego dnia zmęczone, rozkojarzone lub mniej produktywne.

Dlatego skuteczne leczenie nie polega jedynie na ograniczeniu chrapania. Kluczowe znaczenie ma to, aby drogi oddechowe pozostawały jak najbardziej drożne podczas snu, zmniejszyła się liczba przerw w oddychaniu, a organizm otrzymywał odpowiednią ilość tlenu. Właśnie dlatego przy ocenie nowych metod leczenia, oprócz wskaźnika bezdechu i hipopnoi, ważne są takie pomiary, jak desaturacja tlenowa oraz tzw. obciążenie hipoksyczne.

Dlaczego terapia CPAP była dotychczas standardem leczenia?

Najważniejszą uznaną metodą leczenia OSA jest terapia PAP, a w szczególności CPAP. Polega ona na ciągłym dostarczaniu łagodnego dodatniego ciśnienia powietrza przez maskę. Ciśnienie to utrzymuje gardło otwarte podczas snu, zapobiegając w ten sposób wielu przerwom w oddychaniu. AASM zaleca stosowanie CPAP lub APAP w długotrwałym leczeniu dorosłych z OSA. Problem: Skuteczna terapia działa tylko wtedy, gdy jest faktycznie stosowana. Niektórzy pacjenci uważają maskę za niewygodną, cierpią na suchość w nosie lub ustach, przeszkadza im przepływ powietrza lub po prostu nie potrafią poradzić sobie z urządzeniem. Inni od razu odrzucają terapię PAP. Właśnie w tym miejscu pojawia się AD109.

AD109: Co kryje się w tabletce?

AD109 łączy w sobie dwa składniki aktywne: aroksybutyninę i atomoksetynę. Kombinacja o stałej dawce składa się z 2,5 mg aroksybutyniny i 75 mg atomoksetyny i przyjmuje się ją raz dziennie przed snem. Podejście to zasadniczo różni się od terapii CPAP. CPAP utrzymuje drożność dróg oddechowych od zewnątrz za pomocą ciśnienia powietrza. Z kolei AD109 ma na celu wspieranie mięśni utrzymujących górne drogi oddechowe w stanie otwarcia podczas snu. Mówiąc prościej: tabletka ma zapobiegać łatwemu zapadaniu się gardła. Atomoksetyna wpływa w tym procesie na sygnalizację noradrenergiczną. Aroksybutynina działa na receptory muskarynowe. Połączenie tych substancji ma na celu zwiększenie aktywności i napięcia mięśni górnych dróg oddechowych podczas snu. W ten sposób AD109 stanowi stosunkowo nowe podejście do leczenia OSA: ma na celu leczenie nie tylko niedrożności dróg oddechowych, ale także części przyczyny nerwowo-mięśniowej, która może przyczyniać się do ich zapadania się.

Co wykazało szeroko zakrojone badanie III fazy?

W tak zwanym badaniu SynAIRgy przebadano 646 osób dorosłych z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim OSA. Badanie przeprowadzono w 69 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie i trwało ono sześć miesięcy. Wszystkich uczestników łączyła wspólna cecha – nie tolerowali oni terapii PAP lub odmawiali jej stosowania. Około 35 procent miało łagodny OSA, 42 procent – umiarkowany, a 23 procent – ciężki. Badanie miało charakter randomizowany, podwójnie ślepy i kontrolowany placebo – są to ważne kryteria pozwalające na jak najwiarygodniejsze określenie rzeczywistego działania leku. Kluczowy wynik dotyczy wskaźnika bezdechu i spłycenia oddechu (AHI).

Wskaźnik AHI wskazuje, ile całkowitych przerw w oddychaniu i znacznych spowolnień oddechu występuje na godzinę snu. Im wyższa wartość, tym cięższa postać bezdechu sennego. W przypadku leku AD109 wskaźnik AHI zmniejszył się o 55,6 procent do 26. tygodnia. W przypadku placebo odpowiednie zmniejszenie było znacznie mniejsze. Różnica między grupami była wysoce istotna statystycznie. Wyraźny efekt zaobserwowano również w zakresie nocnego niedotlenienia. Tak zwane obciążenie hipoksyczne – czyli czas trwania i intensywność narażenia organizmu na niedotlenienie w nocy – zmniejszyło się o około 60,5 procent. Znacząco poprawił się również wskaźnik desaturacji tlenowej.

U niektórych pacjentów bezdech senny uległ znacznemu złagodzeniu

Interesujący jest nie tylko średni efekt. U 39,6 procent uczestników leczonych preparatem AD109 wskaźnik AHI zmniejszył się co najmniej o połowę. Pod koniec badania 22,3 procent osiągnęło wskaźnik AHI poniżej pięciu epizodów na godzinę – zakres ten uznaje się za wskazujący na opanowanie OSA. Efekt ten zaobserwowano zarówno u osób z łagodnym, umiarkowanym, jak i ciężkim OSA. Porównywalne efekty odnotowano również u uczestników z otyłością oraz bez niej. Pierwsze oznaki poprawy były widoczne już po czterech tygodniach i utrzymywały się do końca trwającego sześć miesięcy badania.

Jest to istotne, ponieważ bezdech senny nie jest schorzeniem jednolitym. Na przykład u niektórych osób kluczową rolę odgrywa masa ciała, podczas gdy u innych decydujące znaczenie mają czynniki anatomiczne lub funkcjonowanie mięśni górnych dróg oddechowych.

Tabletka nie zastąpi jeszcze aparatu CPAP

Pomimo pozytywnych wyników preparatu AD109 nie należy określać jako „lepszej wersji terapii CPAP”. Terapia CPAP pozostaje uznaną i zalecaną w wytycznych metodą leczenia. Preparat AD109 – o ile zostanie zatwierdzony – stanowiłby przede wszystkim dodatkową opcję dla osób, u których terapia PAP nie działa, nie jest tolerowana lub nie jest akceptowana.

Ponadto w badaniu SynAIRgy skupiono się konkretnie na osobach, które nie tolerowały terapii PAP lub jej odmawiały. Wyników nie można zatem po prostu uogólniać na wszystkich cierpiących na bezdech senny. Kolejna ważna kwestia: choć obniżenie wskaźnika AHI jest kluczowym celem leczenia, nie oznacza to automatycznie udowodnionego zmniejszenia liczby zawałów serca, udarów mózgu czy śmiertelności. Konieczne są dalsze, długoterminowe badania w celu oceny takich długoterminowych wyników klinicznych.

Jakie wystąpiły skutki uboczne?

Nawet w przypadku leku, który mógłby stanowić alternatywę dla maski CPAP, należy dokładnie ocenić jego tolerancję. AD109 był ogólnie opisywany jako dobrze tolerowany; jednak u niektórych pacjentów wystąpiły skutki uboczne. Obejmowały one przede wszystkim suchość w ustach, bezsenność i nudności; ponadto zgłaszano trudności z oddawaniem moczu. Według producenta większość skutków ubocznych miała charakter łagodny do umiarkowanego.

Około 21 procent uczestników przerwało leczenie z powodu skutków ubocznych. Jest to ważna kwestia w przypadku terapii skierowanej na schorzenie przewlekłe: tabletka musi być nie tylko skuteczna, ale także dobrze tolerowana w długim okresie.

W tym kontekście szczególnie interesująca jest bezsenność, ponieważ AD109 ma na celu poprawę oddychania w nocy bez zakłócania snu. To, czy skutki uboczne są akceptowalne w dłuższej perspektywie w codziennym życiu, stanie się zatem jasne przede wszystkim przy szerszym stosowaniu leku. Jeśli AD109 faktycznie zostanie zatwierdzony, tolerancja będzie odgrywać ważną rolę obok skuteczności.

Dlaczego rozwój tego leku nadal zasługuje na uwagę

AD109 nadal przechodzi proces zatwierdzania i obecnie nie jest zatwierdzonym standardowym lekiem stosowanym w leczeniu bezdechu sennego. Jednak podjęto już decydujący krok: firma Apnimed złożyła wniosek o rejestrację nowego leku (NDA) do FDA, a agencja oficjalnie przyjęła wniosek do rozpatrzenia w lipcu 2026 r. Nie oznacza to jeszcze zatwierdzenia. FDA analizuje obecnie skuteczność leku, jego bezpieczeństwo oraz cały pakiet danych. Pierwotnie przewidywany termin PDUFA przypadał na pierwszy kwartał 2027 r. Oznacza to, że decyzja o tym, czy AD109 zostanie faktycznie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych jako nowy lek stosowany w leczeniu obturacyjnego bezdechu sennego, może zapaść już w przyszłym roku.

Prawdziwe znaczenie preparatu AD109 może leżeć nie tyle w tym, że tabletka po prostu zastąpi w przyszłości maskę CPAP. Bardziej interesujące jest to, że zmienia się nasze rozumienie bezdechu sennego. Przez długi czas OSA postrzegano przede wszystkim jako problem mechaniczny: podczas snu dochodzi do zapadania się gardła, więc aby je utrzymać w stanie otwartym, konieczne jest wywieranie nacisku. Obecnie jest bardziej oczywiste, że na ten stan wpływa kilka współdziałających czynników – w tym anatomia górnych dróg oddechowych, aktywność mięśni oddechowych, kontrola oddychania oraz reakcja mózgu na zmiany w oddychaniu.

AD109 działa właśnie na jeden z tych czynników. Jeśli jego korzyści zostaną potwierdzone w dalszych badaniach klinicznych, a FDA zatwierdzi ten lek, może to oznaczać, że po raz pierwszy pojawi się terapia doustna ukierunkowana konkretnie na mechanizmy nerwowo-mięśniowe OSA. Dla pacjentów, którzy nie tolerują maski CPAP, byłaby to ważna dodatkowa opcja. Jednak obiecujące wyniki badania III fazy nie przekładają się automatycznie na nowy standard opieki. Dopiero ocena organów regulacyjnych oraz doświadczenia związane z powszechnym stosowaniem leku ujawnią rzeczywiste znaczenie, jakie ostatecznie będzie miał AD109.