Americkí vedci dokázali u myší s príznakmi podobnými Alzheimerovej chorobe obnoviť viac ako dve hodiny spánku denne. Na to však nemuseli odstraňovať typické usadeniny bielkovín v mozgu ani znižovať ich množstvo. Zásah sa namiesto toho zameral na nadmerne aktívne imunitné bunky. Tento objav by mohol otvoriť nový prístup k liečbe porúch spánku pri Alzheimerovej chorobe.

Imunitný systém mozgu sa môže stať problémom

Problémy so spánkom pri Alzheimerovej chorobe sú oveľa viac než len nepríjemný vedľajší účinok. Mnoho ľudí s touto chorobou spí nepokojne, často sa budí alebo trávi menej času v dôležitých fázach spánku. Zároveň sa zmeny v cykle spánku a bdenia môžu prejaviť už v ranom štádiu ochorenia – niekedy dokonca skôr, než sa jasne prejavia problémy s pamäťou. Prečo Alzheimerova choroba tak výrazne narúša spánok, zatiaľ nie je úplne jasné. Nová štúdia vedcov z Univerzity v Kentucky v USA teraz prináša dôkazy o doteraz podceňovanom mechanizme: zdá sa, že imunitné bunky v samotnom mozgu môžu prispievať k narušeniu prirodzeného spánkového rytmu.

V experimentoch s myšami sa výskumnému tímu podarilo predĺžiť spánok zvierat o viac ako dve hodiny denne. Zvlášť pozoruhodné je, že usadeniny proteínu amyloid-beta, typické pre Alzheimerovu chorobu, zostali nedotknuté. Výskumníci ich teda nemuseli odstraňovať, aby dosiahli výrazné zlepšenie spánku. Tieto výsledky tak kladú do popredia dôležitú otázku: Je možné, že pri Alzheimerovej chorobe nejde len o boj proti patologickým usadeninám, ale aj o reguláciu reakcie mozgu na tieto usadeniny?

Na pochopenie týchto výsledkov stojí za to pozrieť sa na takzvané mikroglie. Ide o špecializované imunitné bunky, ktoré plnia dôležitú ochrannú funkciu v centrálnom nervovom systéme. Rozpoznávajú poškodené bunky, odstraňujú bunkové zvyšky a reagujú na potenciálne hrozby. Pomáhajú tiež udržiavať biologickú rovnováhu v mozgu. Bez týchto buniek by bol nervový systém výrazne menej schopný reagovať na poranenia a patologické zmeny. Pri Alzheimerovej chorobe sa však zdá, že tieto ochranné mechanizmy sú čiastočne narušené.

Charakteristickým znakom tejto choroby sú amyloidné plaky. Ide o usadeniny fragmentov bielkovín, ktoré sa hromadia mimo nervových buniek. Patria medzi najznámejšie charakteristické znaky patológie Alzheimerovej choroby a už roky sú predmetom výskumu. Keď mikroglie zistia takéto usadeniny, reagujú na ne. Predpokladá sa, že táto reakcia pomáha eliminovať potenciálne škodlivé štruktúry alebo obmedziť ich účinky. Imunitné bunky však zároveň môžu uvoľňovať zápalové signálne molekuly, čím spúšťajú procesy, ktoré presahujú bezprostredné okolie týchto usadenín.

Výsledkom môže byť akási prehnaná reakcia mozgu: ochranný mechanizmus, ktorý má v skutočnosti pomáhať, čoraz viac narúša normálnu funkciu nervového systému. Práve tu vstupuje do hry nová štúdia. Výskumný tím chcel zistiť, či reakcia samotných mikrogliálnych buniek narúša spánok – alebo či problémy so spánkom vyplývajú predovšetkým z amyloidných usadenín a priameho poškodenia nervových buniek. Výsledky naznačujú, že imunitné bunky zohrávajú oveľa aktívnejšiu úlohu, než sa doteraz predpokladalo.

Čo vedci skúmali v mozgoch myší

Na svoju štúdiu vedci použili geneticky modifikované myši, u ktorých sa vytvárajú amyloidné usadeniny. Tieto zvieratá slúžia ako model vo výskume Alzheimerovej choroby na skúmanie špecifických mechanizmov ochorenia za kontrolovaných podmienok. Pre porovnanie tím zaradil aj normálne myši, ktoré prechádzajú typickými zmenami súvisiacimi so starnutím, ale nevykazujú tú istú amyloidovú patológiu. Vedci skúmali zvieratá v dvoch rôznych vekových štádiách: vo veku šiestich mesiacov a vo veku 18 mesiacov. Mladšie zvieratá vykazovali prvé príznaky amyloidových usadenín, zatiaľ čo staršie zvieratá vykazovali výrazne pokročilejšie nahromadenie usadenín.

Prostredníctvom tohto porovnania sa vedci snažili odpovedať na dve otázky: Ktoré zmeny sú súčasťou normálneho starnutia? A ktoré sa vyskytujú konkrétne v súvislosti s ochorením podobným Alzheimerovej chorobe? Pri tom sa neobmedzili len na pozorovanie dĺžky spánku zvierat. Skúmali tiež elektrickú aktivitu mozgu a rozloženie imunitných buniek. Na meranie spánku použili elektroencefalografiu (EEG) a elektromyografiu (EMG). EEG zaznamenáva elektrickú aktivitu mozgu. EMG meria elektrickú aktivitu svalov. Tieto metódy spolu umožňujú rozlíšiť bdelý stav od rôznych fáz spánku.

Okrem toho vedci použili špecializovanú formu mikroskopie s tenkým lúčom svetla. Pri tejto technike sa biologická tkanina pripraví na vyšetrenie a osvetlí sa tenkým lúčom laserového svetla. Zo získaných snímok je možné vytvoriť trojrozmerné zobrazenia, ktoré poskytujú prehľad o štruktúrach v celom mozgu. Týmto spôsobom vedci dokázali preskúmať, kde sa nachádzajú amyloidné plaky a ako sú mikrogliové bunky rozložené v postihnutých a susedných oblastiach mozgu. To bolo dôležité, pretože spánok nie je riadený jedinou oblasťou mozgu. Na regulácii bdelosti, únavy a rôznych fáz spánku sa skôr podieľajú viaceré oblasti spoločne.

Poruchy spánku sa objavili už v ranom štádiu – hoci sa usadeniny neskôr naďalej zvyšovali

Jedno z najprekvapivejších zistení sa týkalo časového priebehu problémov so spánkom. Vedci očakávali, že poruchy spánku sa budú zhoršovať s rastom množstva amyloidných usadenín. Veď v použitých myšacích modeloch sa patologické usadeniny v priebehu času výrazne zvyšujú. Merania však odhalili iný obraz. Už vo veku šiestich mesiacov vykazovali zvieratá so zmenami podobnými Alzheimerovej chorobe výrazné poruchy spánku. Keď zvieratá dosiahli vek 18 mesiacov a amyloidné usadeniny sa podstatne zvýšili, pozorované zmeny spánku sa už ďalej nezhoršovali v rovnakom rozsahu.

Množstvo plakov a rozsah straty spánku sa teda nevyvíjali úmerne k sebe. Vedci tento zistenie opisujú ako možný efekt stropu. To znamená, že určitý stupeň poruchy spánku bol dosiahnutý už relatívne skoro a napriek ďalšiemu nárastu plakov sa už zodpovedajúcim spôsobom nezvyšoval.

Jedným z možných vysvetlení je, že počiatočná reakcia imunitného systému na vznikajúce plaky je mimoriadne dôležitá. Akonáhle sa aktivujú mikrogliové bunky a spustia procesy ovplyvňujúce spánok, veľká časť poruchy môže byť už ustálená. Táto interpretácia si vyžaduje ďalšie skúmanie. Výsledky však naznačujú, že včasné zmeny v mozgu môžu byť pre vývoj problémov so spánkom mimoriadne dôležité.

Alzheimerova choroba mení spánok inak ako bežné starnutie

Štúdia tiež odhalila rozdiel medzi účinkami starnutia a zmenami spojenými s patológiou podobnou Alzheimerovej chorobe. Spánok sa skladá z rôznych fáz, ktoré sa počas noci viackrát striedajú. Dve dôležité kategórie sú REM spánok a non-REM spánok. REM spánok sa vyznačuje rýchlymi pohybmi očí a charakteristickými vzormi mozgovej aktivity. V tejto fáze sa obzvlášť často vyskytujú živé sny. Je tiež spojený so spracovaním spomienok a inými kognitívnymi procesmi.

Spánok bez REM pozostáva z viacerých štádií, vrátane hlbokého spánku. Táto fáza je dôležitá pre regeneračné procesy a rôzne procesy súvisiace s učením, pamäťou a reguláciou mozgu. U normálnych myší starnutie ovplyvňovalo predovšetkým REM spánok. Naopak, u zvierat s amyloidnou patológiou bol výrazne narušený najmä non-REM spánok. Ide o dôležité rozlíšenie. Naznačuje to, že problémy so spánkom spojené s Alzheimerovou chorobou nemusia predstavovať len výraznejší prejav bežných zmien súvisiacich so starnutím.

Namiesto toho môžu hrať úlohu odlišné biologické mechanizmy. Tieto výsledky však neznamenajú, že zmeny spánku pozorované u myší možno priamo aplikovať na ľudský spánok. Skôr poskytujú vodítka k tomu, ktoré procesy by sa mali v budúcich štúdiách na ľuďoch podrobnejšie preskúmať.

Kľúčový experiment: odstránilo sa 87 percent mikrogliových buniek

Aby zistili, či sú za stratu spánku skutočne zodpovedné mikroglie, vedci vykonali cielený zásah. Myšiam podali liek pexidartinib – známy aj ako PLX3397. Tento liek blokuje signál prostredníctvom takzvaného receptora CSF1, ktorý mikroglie potrebujú na prežitie. Liečba prebiehala v priebehu 14 dní. V dôsledku toho sa počet mikrogliálnych buniek v mozgu znížil približne o 87 percent. Tento krok bol pre štúdiu kľúčový. Veď samotná korelácia medzi aktivovanými imunitnými bunkami a poruchami spánku by nedokázala, že imunitné bunky skutočne spôsobujú problémy so spánkom.

Prostredníctvom tohto zásahu mohli výskumníci otestovať, ako sa mení spánok, keď už veľká časť týchto buniek nie je prítomná. Výsledok bol jednoznačný: liečené myši spali denne o viac ako dve hodiny dlhšie. Zároveň sa zlepšil spánok mimo fázy REM, ktorého strata bola predtým obzvlášť výrazná. Výsledky naznačujú, že mikrogliové bunky nielen reagujú na patologické zmeny, ale aj aktívne prispievajú k rozvoju spánkového deficitu. Je však potrebné poznamenať dôležité obmedzenie: výskumníci bunky trvalo neodstránili, ale skúmali účinky dočasnej liečby. Okrem toho bol experiment vykonaný na myšiach, nie na ľuďoch.

Spánok sa zlepšil, hoci amyloidné plaky zostali

Zvlášť zaujímavé je, že dĺžka spánku sa zlepšila bez zodpovedajúceho zníženia amyloidných usadenín. Tým sa tento prístup odlišuje od stratégií, ktorých primárnym cieľom je znížiť množstvo patologických usadenín bielkovín v mozgu. Výsledky naznačujú, že aspoň niektoré poruchy spánku môžu byť ovplyvnené iným mechanizmom: imunitnou reakciou vyvolanou týmito usadeninami.

To neznamená, že amyloidné plaky nie sú dôležité pre Alzheimerovu chorobu alebo že ich odstránenie by v zásade nemohlo byť prospešné. Štúdia na tieto otázky neodpovedá. Skôr ukazuje, že vplyv týchto usadenín na spánok nemožno vysvetliť výlučne ich samotnou prítomnosťou. Zdá sa, že kľúčovú úlohu zohráva aj to, ako na ne mozog reaguje a aké procesy sa v dôsledku toho spúšťajú.

Toto rozlíšenie by mohlo mať veľký význam pre budúci výskum. Aj keby sa nám podarilo znížiť určité patologické usadeniny, neznamená to automaticky, že zmiznú všetky zmeny zhoršujúce kvalitu života postihnutých. Naopak, cielené pôsobenie na jednotlivé mechanizmy ochorenia by mohlo potenciálne zmierniť určité symptómy bez toho, aby sa úplne vyliečilo základné ochorenie. Práve táto možnosť robí tento prístup k výskumu porúch spánku pri Alzheimerovej chorobe tak zaujímavým.

Prečo môže zlý spánok zhoršiť začarovaný kruh

Spánok nie je len obdobím odpočinku. Počas spánku prebiehajú početné procesy, ktoré sú dôležité pre fungovanie mozgu. Patria medzi ne spracovanie informácií, upevňovanie určitých spomienok a regulácia metabolizmu. So spánkom súvisia aj mechanizmy podieľajúce sa na odstraňovaní metabolických vedľajších produktov z mozgu. Ak sú tieto procesy narušené počas dlhšieho obdobia, môže to mať dôsledky na fungovanie mozgu.

Pri Alzheimerovej chorobe by to mohlo vytvoriť začarovaný kruh: patologické zmeny v mozgu narúšajú spánok. Zhoršený spánok zase môže zmeniť podmienky v mozgu a narušiť procesy, ktoré sú dôležité pre jeho normálnu funkciu. Či tento cyklus skutočne významne urýchľuje priebeh ochorenia u ľudí, zatiaľ nebolo jednoznačne potvrdené. Vzťah medzi Alzheimerovou chorobou a spánkom je komplexný a pravdepodobne obojsmerný.

Problémy so spánkom môžu byť jedným z prvých sprievodných príznakov ochorenia. Zároveň štúdie preukázali súvislosť medzi zhoršeným spánkom a zvýšeným rizikom kognitívneho poškodenia. Z toho však nemožno vyvodiť záver, že každá porucha spánku spôsobuje Alzheimerovu chorobu alebo že zlepšenie spánku tomuto ochoreniu predchádza. Nová štúdia predovšetkým poskytuje dôkazy o možnej biologickej súvislosti: imunitná reakcia mozgu by mohla vytvárať spojenie medzi amyloidnou patológiou a narušeným spánkom. Ak tento mechanizmus zohráva dôležitú úlohu aj u ľudí, jeho cielené ovplyvňovanie by v budúcnosti mohlo pomôcť pri liečbe niektorých porúch spánku.

Štúdia uverejnená v roku 2023 v časopise Molecular Neurodegeneration poukazuje na podobný smer. V tejto štúdii sa výskumníkom podarilo zlepšiť spánok u myší s zmenami podobnými Alzheimerovej chorobe prostredníctvom cieleného aktivovania určitých nervových buniek. Zároveň pozorovali zmeny v mikrogliálnych bunkách, zníženie amyloidných usadenín a zlepšenie výsledkov v testoch pamäti. Keď sa zvieratám počas liečby zabránilo v spánku, niektoré z týchto pozitívnych účinkov sa neprejavili. To naznačuje, že samotný spánok zohrával úlohu v pozorovaných zmenách. Či sa tento prístup dá uplatniť aj na ľudí, ukáže až čas.

Prečo mikrogliové bunky nemožno jednoducho trvalo deaktivovať

Napriek pozitívnym výsledkom by bolo nesprávne už teraz považovať rozsiahle odstránenie mikrogliálnych buniek za potenciálnu štandardnú terapiu. Tieto imunitné bunky plnia množstvo životne dôležitých funkcií. Podieľajú sa na obrane proti patogénom, reagujú na poškodenie tkanív a pomáhajú udržiavať funkčné prostredie pre nervové bunky. Ich rozsiahle odstránenie by preto mohlo mať aj nežiaduce dôsledky.

Dlhodobý terapeutický prístup by musel nielen zlepšiť spánok, ale aj zabezpečiť zachovanie dôležitých ochranných funkcií mozgu. Preto výskumný tím skúma ďalšiu možnosť: namiesto eliminácie mikrogliových buniek by sa dalo pokúsiť o špecifickú reguláciu ich aktivity. Cieľom by bolo zmierniť nadmernú zápalovú reakciu bez úplného potlačenia normálnej imunitnej funkcie. Takýto prístup by však mal terapeutický význam až po potvrdení jeho účinnosti a bezpečnosti v starostlivo naplánovaných štúdiách.

Môžu pomôcť existujúce lieky?

Výskumníci skúmajú, či je možné ovplyvniť aktivitu mikrogliálnych buniek prostredníctvom ich bunkového metabolizmu. Rovnako ako iné bunky, aj mikrogliálne bunky potrebujú energiu. Zmenia svoj metabolizmus, keď reagujú na zápalové podnety alebo keď potrebujú prispôsobiť svoje funkcie. Tieto zmeny by mohli prispievať k tomu, že imunitné bunky prejdú do stavu, v ktorom sa stanú nadmerne aktívnymi. Tím preto okrem iného skúma, či by existujúce lieky mohli ovplyvniť tento metabolizmus a tým obmedziť škodlivé účinky imunitnej reakcie.

Medzi skúmané účinné látky patrí metformín, ktorý sa používa na liečbu cukrovky 2. typu, a stiripentol, ktorý sa používa pri určitých formách epilepsie. Uvedenie týchto liekov však neznamená, že ich účinnosť proti poruchám spánku súvisiacim s Alzheimerovou chorobou už bola preukázaná. Sú predmetom ďalšieho výskumu a na základe týchto výsledkov by sa nemali používať samostatne na liečbu Alzheimerovej choroby ani porúch spánku.

Predtým, ako by sa dalo uvažovať o takomto použití, bolo by najprv potrebné objasniť, či tieto liečivé látky skutočne ovplyvňujú požadované biologické procesy, či zlepšujú kvalitu spánku a aké riziká by s nimi boli spojené. Následne by boli potrebné klinické štúdie na zistenie, či tieto výsledky platia aj u ľudí.

EEG ako potenciálny nástroj na včasnejšiu detekciu

Táto štúdia môže byť zaujímavá nielen z hľadiska vývoja liečebných postupov. Prináša tiež dôkazy o tom, že zmeny podobné Alzheimerovej chorobe sa odrážajú v určitých vzoroch elektrickej aktivity mozgu. Na tento účel vedci podrobnejšie preskúmali EEG signály zvierat. Pomocou matematických metód rozložili nameranú aktivitu na rôzne zložky. To im umožnilo identifikovať zmeny súvisiace s dráždivosťou a koordináciou neurónových sietí.

U myší s amyloidnou patológiou zistili okrem iného dôkazy zvýšenej dráždivosti v mozgovej kôre a zmenenej koordinácie aktivity medzi neurónovými sieťami. Takéto vzory by v budúcnosti mohli pomôcť presnejšie detekovať zmeny v mozgovej funkcii.

EEG má v tomto ohľade praktickú výhodu: je relatívne lacné, nevyžaduje chirurgický zákrok a dá sa opakovať. V budúcnosti by nositeľné zariadenia mohli umožniť merania aj mimo špecializovaných kliník.

Výskumníci preto vidia potenciál v skúmaní meraní EEG ako dodatočných biomarkerov. Biomarker je merateľná charakteristika, ktorá poskytuje informácie o biologickom stave alebo ochorení. Na základe súčasných poznatkov však samotné EEG nestačí na spoľahlivú včasnú detekciu Alzheimerovej choroby. Signatúry pozorované v štúdii musia byť najprv overené v klinických štúdiách na ľuďoch. Až potom bude možné určiť, či by mohli slúžiť ako užitočný doplnok k zavedeným diagnostickým postupom.

Čo výsledky znamenajú pre ľudí s Alzheimerovou chorobou a čo nie

Pre postihnutých a ich rodiny je myšlienka možnosti obnoviť stratený spánok pochopiteľne mimoriadne zaujímavá. Problémy so spánkom môžu výrazne ovplyvniť každodenný život, sťažiť sústredenie a tiež skomplikovať starostlivosť o ľudí s demenciou. Nová štúdia ponúka vedecky podložený prístup k lepšiemu pochopeniu niektorých z týchto problémov. Ukazuje, že v zvieracom modeli sa spánok mohol výrazne zlepšiť, hoci amyloidné usadeniny pretrvávali. Zatiaľ však neexistujú žiadne dôkazy, že tento účinok je možné dosiahnuť aj u ľudí.

Nie je tiež jasné, či by zlepšenie spánku malo trvalý vplyv na pamäťové funkcie alebo iné príznaky Alzheimerovej choroby. Štúdia sa zameriavala predovšetkým na spánok a elektrickú aktivitu mozgu. Nepredstavuje liek na túto chorobu ani zvrátenie základného neurodegeneratívneho procesu. Výsledky by sa preto nemali interpretovať ako výzva na zmenu súčasnej liečby alebo na samostatné užívanie nových liekov. Ich hodnota spočíva predovšetkým v identifikácii potenciálneho mechanizmu, ktorý môže ďalší výskum podrobnejšie preskúmať.

Nový pohľad na Alzheimerovu chorobu

Výskum Alzheimerovej choroby sa dlhodobo výrazne zameriaval na patologické usadeniny bielkovín a zmeny v nervových bunkách. Tieto aspekty zostávajú dôležité. Nová štúdia však poukazuje na to, že reakcia imunitného systému môže pri určitých príznakoch zohrávať aj samostatnú úlohu. Mikroglie by mohli pôsobiť ako akýsi sprostredkovateľ medzi amyloidnými usadeninami a reguláciou spánku. Ak dôjde k narušeniu rovnováhy ich činnosti, mohlo by to ovplyvniť procesy, ktoré siahajú ďaleko za bezprostredné okolie týchto usadenín. Možnosť zlepšiť spánok bez zmeny množstva amyloidu tak rozširuje naše chápanie tejto choroby. Naznačuje to, že rôzne symptómy môžu byť ovplyvňované rôznymi biologickými mechanizmami.

Ďalším krokom je zistiť, či sa pozorované procesy dajú zistiť aj v ľudskom mozgu a či cielená regulácia mikrogliálnych buniek skutočne prináša terapeutický prínos. V prípade úspechu by to mohlo nakoniec viesť k novému prístupu k zmierneniu porúch spánku pri Alzheimerovej chorobe a potenciálne k zlepšeniu kvality života postihnutých. Do tej doby zostáva najdôležitejším zistením štúdie vedecký poznatok: V myším modeli nebolo pre stratu spánku rozhodujúce iba množstvo amyloidných usadenín. Významnú úlohu zohrávala aj reakcia imunitných buniek – a tú bolo možné experimentálne modulovať. Štúdia tak poukazuje na sľubný smer výskumu, zatiaľ však nepredstavuje plne vyvinutú liečbu. Na zistenie, či je možné podobným spôsobom zlepšiť spánok u ľudí s Alzheimerovou chorobou, sú potrebné ďalšie štúdie.