Pratiquement toutes les cellules du corps humain possèdent une horloge interne. Ces horloges sont contrôlées par une horloge centrale située dans le cerveau. Dans un processus biologique normal appelé synchronie, l’horloge centrale coordonne les rythmes quotidiens de l’organisme de sorte que chaque cellule et chaque tissu reconnaissent la même heure extérieure. La connaissance de l’heure locale aide notre corps à réguler des processus essentiels, tels que le moment de dormir et d’être éveillé, le moment de manger et la température à maintenir, ainsi que de nombreuses autres fonctions importantes.

Mais un envahisseur mortel ne connaît pas l’heure de la même manière. Le glioblastome est une tumeur cérébrale agressive et incurable qui est la tumeur cérébrale maligne la plus courante chez les adultes. Louis montre que le glioblastome possède une horloge interne et qu’il synchronise son rythme quotidien avec celui de son hôte, dont il tire parti. Ainsi, les tumeurs cérébrales se développent en réponse à la libération quotidienne par l’hôte d’hormones stéroïdiennes telles que le cortisol.

Comment les tumeurs du glioblastome réagissent-elles à un médicament ?

Les scientifiques de la WashU ont découvert que le blocage des signaux circadiens ralentissait considérablement la croissance du glioblastome et la progression de la maladie. Ce processus a fonctionné à la fois sur des cellules en boîte de culture et sur des animaux porteurs de tumeurs, comme le montre une étude publiée dans Cancer Cell. « Le glioblastome est contrôlé par des hormones sécrétées par la même horloge centrale de l’hôte qui définit les rythmes circadiens réguliers du corps », explique Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor et professeur de biologie à Arts & Sciences, auteur principal de l’étude. « En bloquant l’augmentation quotidienne de la signalisation glucocorticoïde, les rythmes circadiens du glioblastome sont découplés de ceux de l’hôte, et la progression de la maladie est considérablement ralentie chez les souris porteuses de tumeurs » « Nos recherches antérieures nous ont aidés à voir un modèle », a déclaré Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, premier auteur de l’étude. « Qu’il s’agisse de données cliniques, de cellules dérivées de patients ou de souris porteuses de tumeurs modèles de glioblastome, la chimiothérapie fonctionnait toujours mieux pendant les heures normales d’éveil. Cela nous a conduits à l’idée que ces tumeurs connaissaient l’heure de la journée à l’extérieur ».

Ces résultats sont importants en partie parce qu’ils influencent la façon dont les tumeurs du glioblastome réagissent à un médicament appelé dexaméthasone (DEX). La DEX est un stéroïde synthétique souvent administré aux patients atteints de glioblastome pour réduire l’œdème cérébral après la radiothérapie et la chirurgie. Cette étude a montré que l’administration de DEX le matin favorise la croissance des tumeurs chez les souris, tandis que l’administration le soir supprime la croissance.

Pendant de nombreuses années, l’utilisation de la DEX dans le glioblastome a été controversée, les études montrant soit des effets favorisant la croissance, soit des effets inhibant la croissance », a déclaré Gonzalez-Aponte. Sachant que le glioblastome a un rythme quotidien, les chercheurs se sont immédiatement demandé si le moment de la journée où le DEX est administré pouvait expliquer ces différents résultats, et il semble que ce soit le cas.

Réglage de l’horloge

Chaque jour, juste avant qu’une personne ou un animal ne se réveille – en réponse à la lumière et à d’autres indices environnementaux – le cerveau envoie un signal aux glandes surrénales pour qu’elles libèrent une vague d’hormones stéroïdes appelées glucocorticoïdes. Ces hormones sont impliquées dans la réaction bien connue de lutte ou de fuite. Mais elles régulent également toute une série de processus biologiques plus importants, notamment le métabolisme et la défense immunitaire. Dans des conditions normales, les niveaux de glucocorticoïdes augmentent considérablement chaque jour avant le réveil », a déclaré Mme Gonzalez-Aponte. Elle et Herzog ont émis l’hypothèse que le glioblastome réagit à cette explosion quotidienne et fiable de glucocorticoïdes pour synchroniser son horloge avec celle de son hôte.

Pour tester cette idée, Gonzalez-Aponte a d’abord voulu voir si elle pouvait perturber la perception du temps d’une tumeur en réinitialisant le rythme circadien de son hôte. Elle a placé des souris porteuses de tumeurs dans des cages qui pouvaient être éclairées ou obscurcies à l’aide d’une minuterie. En allumant les lumières à des heures différentes, Mme Gonzalez-Aponte a incité les souris à adopter un horaire inversé. Elle a pu constater que cela fonctionnait en observant le moment où les souris commençaient à courir dans leurs roues chaque jour.

À mesure que les souris s’adaptaient à leur nouvel emploi du temps inversé, les scientifiques ont surveillé les cellules cancéreuses dans les tumeurs de leur cerveau pour détecter les changements. Ils ont utilisé une nouvelle méthode pour cartographier l’expression des gènes de l’horloge dans les cellules cancéreuses des souris qui se déplaçaient librement, en recueillant des données toutes les minutes pendant plusieurs jours. Les scientifiques ont observé que deux gènes d’horloge dans les cellules cancéreuses, Bmal1 et Per2, changeaient de programme lorsque les souris changeaient de programme. Ils ont constaté que Bmal1 et Per2 font la même chose que la souris dans la roue. En d’autres termes, les cellules cancéreuses resynchronisent leurs rythmes quotidiens lorsque la souris resynchronise son activité locomotrice. De même, lorsque les souris se réveillaient et dormaient selon leurs propres cycles circadiens sans aucun repère temporel environnemental, les tumeurs restaient synchronisées avec l’hôte.

Ce que cela signifie pour le traitement

Les glucocorticoïdes ne sont que l’un des indices circadiens dont il a été démontré qu’ils synchronisent les horloges des cellules de l’organisme. Cependant, les glucocorticoïdes sont importants dans le contexte du traitement du cancer car des versions synthétiques de ces hormones stéroïdiennes sont parfois utilisées à fortes doses pour traiter les symptômes qui apparaissent chez les patients atteints de cancer après une intervention chirurgicale ou un traitement. La DEX est l’un de ces glucocorticoïdes synthétiques. Il est souvent administré en complément de la chimiothérapie et peut être administré aux patients atteints de glioblastome pour réduire l’œdème cérébral qui survient après la chirurgie et la radiothérapie. Malgré son utilisation répandue, les médecins et les scientifiques continuent de faire état de résultats mitigés avec le DEX. Certaines études ont montré que le DEX avait des effets suppressifs sur les tumeurs, tandis que d’autres ont montré que le DEX favorisait la prolifération des cellules de glioblastome. Gonzalez-Aponte et Herzog ont émis l’hypothèse que si le glioblastome possède ses propres rythmes circadiens fiables, sa réponse au DEX – une hormone glucocorticoïde synthétique – pourrait varier en fonction du moment de la journée où le DEX est administré.

Ils ont conçu une série d’expériences supplémentaires qui ont montré que les glucocorticoïdes favorisent ou suppriment la croissance des cellules de glioblastome en fonction de l’heure de la journée. Chez des souris atteintes de tumeurs cérébrales de type glioblastome, les chercheurs ont constaté que la taille des tumeurs augmentait de manière significative lorsque la DEX était administrée le matin, par rapport aux applications du soir ou aux applications de contrôle. Ces résultats sur les souris ont des implications pour l’utilisation de glucocorticoïdes comme le DEX en clinique. D’autres recherches sont nécessaires pour déterminer s’il existe des moments de la journée où la DEX peut être utilisée pour réduire l’œdème cérébral sans favoriser la croissance des glioblastomes. Les chercheurs ont utilisé des données provenant d’une base de données publique sur le cancer et ont constaté que les patients atteints de glioblastome ont tendance à vivre 60 % plus longtemps si leur tumeur exprime moins de récepteurs aux glucocorticoïdes. Cela les encourage à mener des essais cliniques visant à éviter les traitements matinaux à base de DEX.