La maladie d’Alzheimer perturbe souvent les habitudes quotidiennes d’une personne. Les troubles du sommeil, le fait de se tourner et de se retourner sans cesse et les siestes fréquentes dans la journée sont des signes précurseurs courants. À un stade plus avancé, les patients souffrent souvent du « sundowning », une période de confusion et d’agitation accrues qui a tendance à se produire le soir. Ces caractéristiques suggèrent un lien étroit entre l’évolution de la maladie d’Alzheimer et le système circadien, l’horloge biologique interne qui régule le sommeil, l’éveil et d’autres cycles biologiques quotidiens. Toutefois, jusqu’à récemment, les scientifiques ne savaient pas exactement à quel point ce lien était étroit.

82 gènes associés au risque de maladie d’Alzheimer

Une équipe de chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis a maintenant utilisé des modèles de souris pour démontrer que la maladie d’Alzheimer perturbe le rythme circadien dans certaines cellules du cerveau. Cette perturbation modifie le moment et la manière dont des centaines de gènes sont activés et désactivés, altérant ainsi des processus importants qui contribuent au bon fonctionnement du cerveau. Leurs conclusions, publiées dans Nature Neuroscience, suggèrent que le rétablissement ou la stabilisation de ces rythmes internes pourrait ouvrir la voie à une nouvelle approche du traitement de la maladie d’Alzheimer.

« Il existe 82 gènes associés au risque de maladie d ‘Alzheimer, et nous avons découvert que le rythme circadien contrôle l’activité d’environ la moitié de ces gènes », explique Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann Professor of Neurology at WashU Medicine, qui a dirigé l’étude. Chez les souris élevées comme modèles de la maladie, ces gènes ne suivaient plus leurs schémas quotidiens habituels. « Le fait de savoir que nombre de ces gènes de la maladie d’Alzheimer sont régulés par le rythme circadien nous donne la possibilité de trouver des moyens d’identifier des traitements thérapeutiques capables de les manipuler et de prévenir la progression de la maladie.

Le poids des troubles du sommeil

Musiek, qui codirige le Center on Biological Rhythms and Sleep (COBRAS) à la WashU Medicine et se spécialise dans le vieillissement et la démence, note que les troubles du sommeil sont l’un des problèmes les plus courants signalés par les soignants des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ses travaux antérieurs ont montré que les modifications du sommeil commencent des années avant l’apparition de la perte de mémoire.

En plus d’épuiser les patients et les soignants, ces troubles provoquent un stress qui peut accélérer la progression de la maladie. Pour briser ce cycle, il faut d’abord savoir où il commence. Le système circadien de l’organisme régule environ 20 % de tous les gènes du génome humain et contrôle des processus vitaux tels que la digestion, la réponse immunitaire et les cycles veille-sommeil.

Dans des recherches antérieures, Musiek a identifié une protéine appelée YKL-40 qui subit des fluctuations naturelles tout au long de la journée et contribue à réguler les niveaux normaux d’amyloïde dans le cerveau. Un excès de YKL-40, associé au risque d’Alzheimer chez l’homme, peut déclencher l’accumulation d’amyloïde, une protéine collante qui forme des plaques, l’une des caractéristiques de la maladie.

L’effet de l’amyloïde sur les mécanismes de synchronisation du cerveau

Étant donné que les symptômes de la maladie d’Alzheimer se répètent quotidiennement, l’équipe a soupçonné que d’autres protéines et gènes régulés par le rythme circadien pouvaient être impliqués. Dans cette nouvelle étude, ils ont examiné l’activité des gènes dans le cerveau de souris ayant développé des dépôts amyloïdes, ainsi que dans celui de jeunes souris en bonne santé et de souris plus âgées sans plaques. Des échantillons ont été prélevés toutes les deux heures sur une période de 24 heures afin de suivre l’évolution de l’expression des gènes au cours du cycle circadien.

Les chercheurs ont constaté que les dépôts amyloïdes perturbaient le rythme normal de centaines de gènes dans deux types importants de cellules cérébrales : la microglie et les astrocytes. La microglie joue le rôle de cellule immunitaire du cerveau, éliminant les déchets et les substances nocives, tandis que les astrocytes favorisent la communication entre les neurones et maintiennent leur bon fonctionnement. Un grand nombre des gènes affectés sont normalement responsables de la capacité de la microglie à éliminer les déchets, y compris l’amyloïde. Bien que ces gènes n’aient pas été complètement désactivés, leur séquence et leur synchronisation habituelles ont été perturbées, ce qui a affaibli le système coordonné d’élimination des toxines du cerveau.

Nouveaux rythmes et thérapies potentielles

L’étude a également montré que les plaques amyloïdes semblaient générer de nouveaux schémas rythmiques dans des gènes qui ne suivent normalement pas un cycle quotidien. Nombre de ces gènes sont impliqués dans l’inflammation ou dans la réponse du cerveau au stress et aux déséquilibres. Selon Musiek, ces résultats suggèrent que les thérapies visant à ajuster les rythmes circadiens dans la microglie et les astrocytes pourraient favoriser une activité cérébrale plus saine.

« Il nous reste encore beaucoup à comprendre, mais l’essentiel est que nous essayons de manipuler l’horloge d’une manière ou d’une autre, de la renforcer, de l’affaiblir ou de l’éteindre dans certains types de cellules », a-t-il déclaré. « En fin de compte, nous espérons apprendre à optimiser le système circadien pour prévenir le dépôt d’amyloïde et d’autres aspects de la maladie d’Alzheimer.