Zespół badawczy kierowany przez naukowców z kilku japońskich instytucji zidentyfikował związek chemiczny o nazwie Mic-628, który ma bezpośredni wpływ na wewnętrzny zegar organizmu. Eksperymenty wykazały, że Mic-628 aktywuje gen Per1, który odgrywa kluczową rolę w regulacji dobowego rytmu biologicznego ssaków.

Szybszy powrót do zdrowia po jet lag w eksperymentach na zwierzętach

miR-628 (znany również jako miRNA-628) należy do mikroRNA, klasy bardzo krótkich cząsteczek RNA, które nie wytwarzają białek, ale kontrolują regulację genów. Ich klasycznym zadaniem jest precyzyjna regulacja ilości niektórych białek poprzez wiązanie się z pasującymi RNA przekaźnikowymi i spowalnianie lub zapobieganie ich translacji. Można je traktować jako molekularne „precyzyjne regulatory”. Naukowcy odkryli, że Mic-628 wiąże się z CRY1, białkiem, które normalnie hamuje aktywność genów zegara biologicznego. Ta interakcja sprzyja tworzeniu większego kompleksu molekularnego znanego jako CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Po utworzeniu tego kompleksu aktywuje on Per1, oddziałując na określone miejsce DNA zwane „podwójnym E-boxem”. Dzięki temu mechanizmowi Mic-628 zmienia czas zarówno głównego zegara mózgowego, znajdującego się w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN), jak i zegarów w innych narządach, w tym w płucach. Co ciekawe, zmiany te następowały jednocześnie i nie zależały od momentu podania związku.

Aby sprawdzić znaczenie tego odkrycia dla praktyki, zespół wykorzystał model myszy, który naśladuje jet lag poprzez przyspieszenie cyklu światło-ciemność o sześć godzin (6-godzinne przyspieszenie fazy światło-ciemność). Myszy, którym podano pojedynczą dawkę doustną Mic-628, przystosowały się do nowego harmonogramu znacznie szybciej, w ciągu czterech dni zamiast siedmiu. Dalsza analiza matematyczna wykazała, że to stałe, jednostronne przyspieszenie jest napędzane przez wbudowaną pętlę sprzężenia zwrotnego z udziałem białka PER1, które pomaga ustabilizować zmianę zegara.

Jet lag i jego skutki

Jet lag to tymczasowe zaburzenie zegara wewnętrznego, które występuje podczas przekraczania kilku stref czasowych w krótkim czasie, na przykład podczas długich lotów. Zegar wewnętrzny początkowo pozostaje ustawiony na czas w miejscu wyjazdu, podczas gdy środowisko w miejscu docelowym podlega innemu rytmowi dnia i nocy. Powoduje to rozregulowanie snu, hormonów, temperatury ciała i wielu procesów metabolicznych.

Istnieją dwa główne rodzaje jet lag. W przypadku jet lag w kierunku wschodnim zegar wewnętrzny musi być przestawiony do przodu, co oznacza, że kładziesz się spać wcześniej i budzisz się wcześniej. Ten rodzaj jest zazwyczaj postrzegany jako bardziej dotkliwy i stresujący, ponieważ działa wbrew naturalnej tendencji zegara wewnętrznego. W przypadku jet lag w kierunku zachodnim codzienna rutyna zostaje przesunięta do tyłu, co jest bardziej zgodne z rytmem biologicznym i dlatego zazwyczaj łatwiejsze do zniesienia. Ponadto czasami mówi się o społecznym jet lag, który nie jest spowodowany podróżą, ale trwale odmiennymi porami snu w dni robocze i dni wolne, na przykład w przypadku pracy zmianowej lub bardzo nieregularnej codziennej rutyny.

Jet lag objawia się na różnych poziomach. Typowe objawy to problemy ze snem, takie jak trudności z zasypianiem lub utrzymaniem snu, wczesne budzenie się lub silna senność w ciągu dnia. Ponadto występują problemy z wydajnością i koncentracją, spowolnienie myślenia, zmniejszenie uwagi i szybkie zmęczenie. Często występują również dolegliwości fizyczne, takie jak bóle głowy, utrata apetytu, problemy żołądkowo-jelitowe lub ogólne złe samopoczucie. Na poziomie emocjonalnym może wystąpić drażliwość, wahania nastroju lub uczucie wewnętrznego niepokoju.

Dostosowanie się do wcześniejszych harmonogramów, takich jak podróżowanie na wschód przez strefy czasowe lub praca na nocnych zmianach, wymaga przyspieszenia wewnętrznego zegara. Tego typu dostosowanie jest zazwyczaj wolniejsze i bardziej stresujące dla organizmu niż opóźnienie zegara. Powszechnie stosowane metody, takie jak ekspozycja na światło lub melatonina, są w dużym stopniu uzależnione od dokładnego czasu i często prowadzą do nierównomiernych rezultatów.

Dlaczego przyspieszenie zegara jest tak trudne

Dostosowanie się do wcześniejszych harmonogramów jest szczególnie trudne dla organizmu ludzkiego, ponieważ zegar okołodobowy naturalnie działa nieco dłużej niż 24 godziny. W rezultacie ma on tendencję do opóźniania się, a nie przyspieszania. Jeśli rytm snu i czuwania musi zostać przesunięty do przodu, na przykład podczas podróży na wschód lub przejścia z pracy nocnej na dzienną, jest to sprzeczne z tą podstawową tendencją biologiczną. W rezultacie dostosowanie przebiega wolniej i jest odczuwane jako bardziej stresujące, zarówno subiektywnie, jak i fizjologicznie.

Kiedy konieczne jest przyspieszenie rytmu, należy jednocześnie dostosować kilka procesów kontrolowanych przez zegar okołodobowy, w tym wydzielanie melatoniny, nocny spadek temperatury ciała, poranny wzrost poziomu kortyzolu oraz narastanie i zanikanie potrzeby snu. Jednak rytmy te reagują na zmiany czasu z różną prędkością. W fazie przejściowej powoduje to wewnętrzną desynchronizację, w wyniku której niektóre systemy reagują już na nowy harmonogram, podczas gdy inne nadal działają zgodnie ze starym. Zazwyczaj objawia się to zmęczeniem, obniżoną sprawnością poznawczą, zaburzeniami snu i dolegliwościami wegetatywnymi.

Światło jest uważane za najsilniejszy zewnętrzny sygnał czasowy dla zegara wewnętrznego, ale jego działanie w dużym stopniu zależy od pory ekspozycji. Światło wczesnego poranka może przyspieszyć zegar, podczas gdy światło wieczorem lub w nocy powoduje opóźnienie. Okres, w którym światło powoduje przyspieszenie, jest stosunkowo wąski i różni się w zależności od osoby. Jeśli światło jest stosowane zbyt wcześnie lub zbyt późno, jego wpływ jest minimalny lub nawet odwrotny. Ponieważ dokładny stan fazy dobowej jest zazwyczaj nieznany w życiu codziennym, wyjaśnia to, dlaczego ekspozycja na światło często daje niespójne wyniki w praktyce.

To samo dotyczy melatoniny. Melatonina podawana egzogennie działa przede wszystkim jako sygnał czasowy, a nie jako klasyczny środek nasenny. Przyjmowana późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem może przyspieszać zegar wewnętrzny, natomiast przyjmowana rano powoduje jego opóźnienie. Również w tym przypadku skuteczne okno czasowe jest ograniczone i różni się w zależności od osoby. Różnice w chronotypie, dawce, preparacie i jednoczesnej ekspozycji na światło przyczyniają się do tego, że działanie melatoniny jest bardzo zróżnicowane, a w niektórych przypadkach nie występuje wcale.

Przyspieszenie zegara wewnętrznego wiąże się również ze zwiększonym stresem fizjologicznym. W fazie dostosowania sen jest często skrócony, wzrasta aktywność układu współczulnego i zachodzą zmiany w architekturze snu, takie jak zmniejszenie snu głębokiego i REM. Powtarzające się lub przewlekłe zaburzenia dostosowania mogą również prowadzić do zmian w markerach hormonalnych i zapalnych. Ogólnie rzecz biorąc, organizm jest zmuszany do aktywności i czuwania w czasie, gdy jest nadal biologicznie zaprogramowany do odpoczynku. Ponieważ Mic-628 konsekwentnie przyspiesza zegar niezależnie od czasu podania, oferuje on zasadniczo odmienne podejście farmakologiczne do dostosowania rytmu dobowego.

Co dalej z Mic-628?

Naukowcy planują kontynuować badania nad Mic-628, aby lepiej zrozumieć jego bezpieczeństwo i skuteczność w dodatkowych badaniach na zwierzętach i ludziach. Ponieważ lek niezawodnie przyspiesza zegar wewnętrzny poprzez jasno określoną ścieżkę biologiczną, może stać się modelowym „inteligentnym lekiem” do leczenia jet lag, problemów ze snem związanych z pracą zmianową i innych zaburzeń spowodowanych rozregulowaniem rytmu dobowego.

Składnik aktywny, który w sposób specyficzny przyspiesza zegar wewnętrzny, byłby szczególnie przydatny dla osób, których rytm dobowy regularnie ulega zaburzeniom:

• Podróżujący przez wiele stref czasowych: Długodystansowe loty na wschód często powodują jet lag. Przyspieszenie zegara wewnętrznego mogłoby pomóc ludziom szybciej dostosować się do nowego czasu lokalnego.
• Pracownicy zmianowi: osoby, które regularnie pracują w nocy lub mają zmienne zmiany, często cierpią na chroniczne zaburzenia zegara wewnętrznego. Lek mógłby ułatwić dostosowanie się i zmniejszyć zmęczenie w ciągu dnia.
• Osoby z zaburzeniami snu związanymi z rytmem dobowym: Należą do nich na przykład pacjenci z zespołem opóźnionej fazy snu, których zegar wewnętrzny działa zbyt późno. Ukierunkowane przyspieszenie mogłoby ułatwić zasypianie o normalnych porach.