Stellen Sie sich vor, in einer Ecke Ihrer Küche bricht ein kleines Feuer aus. Mit dem richtigen Feuerlöscher könnten Sie es vielleicht schnell löschen. Stattdessen wird die Sprinkleranlage ausgelöst und überschwemmt das gesamte Haus, wodurch aus einem begrenzten Problem ein weitreichender Schaden wird. Forschern zufolge könnte etwas Ähnliches im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit passieren. Amyloid-Plaques, klebrige Proteinverklumpungen, die sich im Gehirn ansammeln, sind wie das Feuer. Mikroglia, die im Gehirn ansässigen Immunzellen, wirken wie die Sprinkler. Ihre Reaktion soll das Gehirn schützen, kann die Situation aber letztendlich verschlimmern. Ein Team der University of Kentucky hat diesen schädlichen Prozess nun erstmals identifiziert und einen Weg aufgezeigt, ihn zu unterbinden.

Immunzellen im Gehirn stehen im Zusammenhang mit Schlafverlust bei Alzheimer

In einer in der Fachzeitschrift Alzheimer’s & Dementia veröffentlichten Studie fanden Forscher unter der Leitung von Dr. Shannon L. Macauley, außerordentliche Professorin für Physiologie am UK College of Medicine, und Erstautor Dr. Nicholas J. Constantino, einem frisch promovierten Absolventen der UK, heraus, dass Mikroglia die Hauptursache für den Schlafverlust in einem Tiermodell für Alzheimer sind.

Als die Forscher mithilfe eines Medikaments den Großteil dieser Zellen vorübergehend eliminierten, gewannen die Tiere täglich mehr als zwei Stunden Schlaf zurück. Das Ergebnis deutet auf ein potenzielles neues Behandlungsziel für die Krankheit hin, das Macauley als „Paradigmenwechsel“ bezeichnete. Bisher hatten Wissenschaftler den mit Alzheimer verbundenen Schlafverlust hauptsächlich auf geschädigte Nervenzellen oder das Vorhandensein von Amyloid-Plaques zurückgeführt. Die neuen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Störung stattdessen von einer viel umfassenderen Immunreaktion herrühren könnte, ähnlich einer „Reaktion des gesamten Hauses“.

„Im Grunde haben wir gezeigt, dass nicht die Plaques selbst oder ausschließlich dysfunktionale Neuronen den Schlafverlust verursachen, sondern tatsächlich die Mikroglia“, sagte Macauley. „Mikroglia sind Immunzellen, die, wenn sie auf Plaques reagieren, diese komplexe Entzündungskaskade in Gang setzen – so, als würden die Mikroglia die ganze Nacht durchfeiern und das Gehirn wach halten.“

Erfassung von Schlaf und Gehirnaktivität

Um Alzheimer-bedingte Veränderungen von denen zu unterscheiden, die durch normales Altern verursacht werden, untersuchten die Forscher zwei Gruppen von Mäusen. Eine Gruppe wies eine genetische Veranlagung zur Bildung von Amyloid-Plaques auf, während die andere aus „Wildtyp“-Mäusen bestand, die normal alterten. Die Tiere wurden im Alter von sechs Monaten untersucht, wenn Plaques erstmals auftreten, und erneut im Alter von 18 Monaten, einem Stadium, das eine fortgeschrittene Erkrankung darstellt.

Das Team setzte mehrere hochmoderne Instrumente ein, um Veränderungen im Schlaf und in der Gehirnaktivität genau zu überwachen. Die Mäuse trugen kleine, am Kopf befestigte Geräte, die Elektroenzephalogramme (EEG) und Elektromyogramme (EMG) aufzeichneten. Ein EEG erfasst Muster der elektrischen Aktivität und Schwingungen in den Netzwerken des Gehirns und erstellt so etwas, das man als elektrischen Fingerabdruck des Gehirns bezeichnen könnte. Ein EMG misst die Muskelaktivität. Zusammen ermöglichten diese beiden Methoden den Forschern, genau zu bestimmen, wann die Tiere wach waren, sich im tiefen, erholsamen Schlaf befanden oder träumten.

Um die Immunzellen zu lokalisieren, die, wie Macauley es beschrieb, „die ganze Nacht durchfeierten“, setzten die Forscher zudem eine Technik namens Lichtblattmikroskopie ein. Bei dieser Methode wird das Hirngewebe transparent gemacht und anschließend mithilfe einer dünnen Laserebene ein detailliertes digitales 3D-Bild erstellt. Dieser Ansatz ermöglichte dem Team einen umfassenden Überblick sowohl über die Amyloid-Plaques als auch über die Immunzellen im gesamten Gehirn.

Vorübergehende Entfernung der Mikroglia

Um zu testen, ob die Mikroglia tatsächlich die Schlafstörung verursachten, setzten die Wissenschaftler ein Medikament namens Pexidartinib (PLX3397) ein. Das Medikament wurde ursprünglich für die Krebsforschung entwickelt und blockiert einen Signalweg, auf den die Mikroglia zum Überleben angewiesen sind. Nachdem die Mäuse das Medikament 14 Tage lang erhalten hatten, waren etwa 87 % der Immunzellen im Gehirn vorübergehend entfernt. Die Forscher konnten dann feststellen, ob sich der Schlaf in ihrer Abwesenheit verbesserte.

Das Team verwendete außerdem eine mathematische Methode namens „Fitting Oscillations and One Over Frequency“, um die elektrische Aktivität des Gehirns in zwei Kategorien zu unterteilen: periodische Aktivität (die rhythmischen Wellen, die wir üblicherweise als Gehirnwellen bezeichnen) und aperiodische Aktivität (das elektrische Hintergrundrauschen). Anhand eines Auto-Vergleichs testeten die Forscher im Grunde, ob der Motor des Gehirns auch während der Ruhephase der Tiere weiterhin mit ungewöhnlich hoher Drehzahl lief.

Frühe Plaques lösen ein anhaltendes Schlafdefizit aus

Macauley bezeichnete die Ergebnisse als „umwerfend und unerwartet“. Die Befunde zeigten, dass sich Plaque-Ansammlung und Schlafstörungen nicht gemeinsam in einem stetigen Abstieg verschlimmerten. „Ich hatte erwartet, dass sich die Schlafstörungen mit zunehmender Plaque-Belastung ebenfalls verschlimmern würden“, sagte Constantino. „Die Störungen des Schlafs und der kortikalen EEG-Aktivität, die nach sechs Monaten auftraten, als die Plaques erstmals auftraten, hatten sich nach 18 Monaten nicht verschlimmert, obwohl sich die Plaque-Belastung mehr als verdoppelt hatte.“

Das Team bezeichnete dieses Muster als „Decken-Effekt“. Obwohl sich die Plaque-Konzentration mehr als verdoppelte, blieb der Umfang des Schlafverlusts in etwa gleich. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die erste Welle der Immunaktivität, die durch frühe Plaques ausgelöst wird, möglicherweise ausreicht, um das Schlafproblem zu begründen. Zusätzliche Plaques führen möglicherweise nicht zu einer proportionalen Zunahme der Schlafstörungen.

Alzheimer greift den erholsamen Schlaf an

Die Studie trug auch dazu bei, die Auswirkungen des normalen Alterungsprozesses von denen zu unterscheiden, die mit der Alzheimer-Pathologie zusammenhängen. Das normale Altern führte in erster Linie zu einer Verringerung des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement), der Schlafphase, die mit Träumen und der Gedächtniskonsolidierung in Verbindung gebracht wird. Im Gegensatz dazu reduzierte die Amyloid-Pathologie selektiv den NREM-Schlaf (Non-Rapid Eye Movement), die tief erholsame Schlafphase.

„Dieser erholsame Schlaf ist äußerst wichtig für die körperliche Regeneration, das Lernen und das Gedächtnis sowie für den Abbau der Giftstoffe des Tages“, sagte Macauley. „Wenn Alzheimer-Patienten diese Phase verlieren, verlieren sie den primären Reinigungszyklus ihres Gehirns, was eine Vorwärtsschleife erzeugt, die weitere Schäden begünstigen kann.“ Der Verlust dieser erholsamen Phase könnte daher einen schädlichen Kreislauf in Gang setzen. Schlechter Schlaf kann die Fähigkeit des Gehirns beeinträchtigen, Abfallstoffe abzubauen, was zu weiteren Schäden und noch stärkeren Schlafstörungen beitragen könnte.

Mehr als zwei Stunden Schlaf wiederhergestellt

Das auffälligste Ergebnis zeigte sich, nachdem die Forscher die Mikroglia entfernt hatten. Mäuse mit einer Alzheimer-ähnlichen Pathologie gewannen mehr als zwei Stunden Schlaf pro Nacht zurück, nachdem der Großteil ihrer Immunzellen im Gehirn entfernt worden war. Auch ihre Phasen des regenerativen NREM-Schlafs wurden länger, was ihnen mehr Gelegenheiten bot, in einen gesunden Traumschlaf einzutreten, der die Bildung neuer Erinnerungen unterstützt. Wichtig ist, dass die Verbesserung eintrat, obwohl sich die Menge an Amyloid-Plaques im Gehirn nicht veränderte.

Dieser Befund legt nahe, dass die Entzündungsreaktion auf die Plaques eine reversible Ursache für Schlafverlust sein könnte und möglicherweise getrennt von den Plaques selbst behandelt werden könnte. Dies wirft zudem eine wichtige Frage für die zukünftige Forschung auf: Könnte die Wiederherstellung dieses essenziellen Schlafs bei Menschen dazu beitragen, den mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Vorwärtsregelkreis zu unterbrechen?

Die Entdeckung entstand im Forschungsumfeld von Macauleys Labor am Institut für Physiologie des Sanders-Brown Center on Aging. Macauley führte den Fortschritt auf eine „wunderbare Partnerschaft“ zwischen ihr, ihren Studierenden und anderen Auszubildenden zurück. Sie ermutigt die Mitglieder ihres Teams, „überlegte Risikoträger“ zu werden, und hat in ihrem Büro ein Zitat von Wayne Gretzky aufgehängt: „Man verfehlt 100 % der Schüsse, die man nicht versucht.“

Tragbares EEG könnte frühere Erkennung unterstützen

Das übergeordnete Ziel der Forschung ist die Entwicklung erschwinglicher und nichtinvasiver Hilfsmittel für Menschen, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind. Die aktuellen Ergebnisse liefern mehrere Ansätze für die zukünftige Arbeit. Die Forscher identifizierten Muster der elektrischen Gehirnaktivität, die offenbar Alzheimer-bedingte Veränderungen vom normalen Alterungsprozess unterscheiden. Sie glauben, dass die EEG-Technologie letztendlich als „leicht zugänglicher, erschwinglicher und longitudinaler Biomarker für die Alzheimer-Krankheit“ dienen könnte.

„Mit tragbaren EEG-Systemen könnten wir Menschen in ihrer häuslichen Umgebung überwachen und möglicherweise auf Veränderungen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit untersuchen, ohne dass zunächst teure oder invasive Tests erforderlich wären“, sagte Macauley. Solche Geräte könnten es lokalen Kliniken in ganz Kentucky ermöglichen, Risikopatienten zu untersuchen, bevor diese lange Wege zu großen Krankenhäusern zurücklegen müssen, um sich dort spezialisierteren Tests zu unterziehen.

Mikroglia beruhigen, ohne sie zu entfernen

Macauleys Labor untersucht derzeit Möglichkeiten, die Überaktivität der Mikroglia zu reduzieren, ohne die Zellen vollständig zu beseitigen. Das Team prüft sichere Medikamente, die bereits im Einsatz sind, darunter das Diabetesmedikament Metformin und das Antiepileptikum Stiripentol. Die Forscher wollen herausfinden, ob diese Medikamente den Energieumsatz der Mikroglia verändern und deren Neigung zur Überaktivität verringern können. Indem verhindert wird, dass Immunzellen den „Motor“ des Gehirns in einem erhöhten Aktivitätszustand halten, hofft das Team, einen gesunden Schlaf wiederherzustellen und die Lebensqualität schon Jahre vor dem Auftreten spürbarer Gedächtnisverluste zu verbessern.

„Wenn wir gezielt auf diesen Prozess einwirken können, könnte dies die Lebensqualität, die Aufmerksamkeit, die kognitiven Fähigkeiten und die Verwirrtheit verbessern“, sagte Macauley. Die Suche nach wirksamen Lösungen beginnt damit, sowohl die Ursache des Problems als auch das richtige Mittel zu seiner Bekämpfung zu identifizieren. Macauleys Team macht an beiden Fronten Fortschritte.