Výzkumný tým vedený vědci z několika japonských institucí identifikoval sloučeninu nazvanou Mic-628, která přímo ovlivňuje vnitřní hodiny organismu. Experimenty ukázaly, že Mic-628 specificky aktivuje Per1, klíčový gen, který pomáhá regulovat denní biorytmus u savců.

Rychlejší zotavení z jet lagu v pokusech na zvířatech

miR-628 (také známý jako miRNA-628) patří do mikroRNA, třídy velmi krátkých RNA molekul, které neprodukují proteiny, ale řídí regulaci genů. Jejich klasickým úkolem je jemně regulovat množství určitých proteinů tím, že se vážou na odpovídající messenger RNA a zpomalují nebo zabraňují jejich translaci. Lze je považovat za molekulární „jemné ladicí prvky“. Vědci zjistili, že Mic-628 se váže na CRY1, protein, který normálně potlačuje aktivitu hodinových genů. Tato interakce podporuje tvorbu většího molekulárního komplexu známého jako CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Jakmile se tento komplex vytvoří, aktivuje Per1 působením na specifické místo DNA zvané „duální E-box“. Prostřednictvím tohoto mechanismu Mic-628 posouvá časování jak hlavních hodin mozku, které se nacházejí v suprachiasmatickém jádru (SCN), tak hodin v jiných orgánech, včetně plic. Je pozoruhodné, že k těmto časovým posunům došlo současně a nezávisle na tom, kdy byla sloučenina podána.

Aby otestovali relevanci pro praxi, použil tým myší model, který napodobuje jet lag posunutím cyklu světla a tmy o šest hodin (6hodinový posun fáze světla a tmy). Myši, kterým byla podána jedna perorální dávka Mic-628, se přizpůsobily novému harmonogramu mnohem rychleji, za čtyři dny místo sedmi. Další matematická analýza ukázala, že tento stabilní, jednostranný posun je řízen vestavěnou zpětnou vazbou zahrnující protein PER1, který pomáhá stabilizovat změnu hodin.

Jet lag a jeho účinky

Jet lag je dočasné narušení vnitřních hodin, ke kterému dochází při překročení několika časových pásem v krátkém časovém úseku, například během dlouhých letů. Vnitřní hodiny zpočátku zůstávají nastaveny na čas v místě odletu, zatímco prostředí v cílovém místě má odlišný denní a noční rytmus. To naruší synchronizaci spánku, hormonů, tělesné teploty a mnoha metabolických procesů.

Existují dva hlavní typy jet lagu. Při jet lagu směrem na východ musí být vnitřní hodiny posunuty dopředu, což znamená, že jdete spát dříve a vstáváte dříve. Tento typ je obvykle vnímán jako závažnější a stresující, protože působí proti přirozené tendenci vnitřních hodin. Při jet lagu směrem na západ se denní rutina posouvá dozadu, což je více v souladu s biologickým rytmem, a proto se s ním obvykle snáze vyrovnává. Kromě toho se někdy hovoří o sociálním jet lagu, který není způsoben cestováním, ale trvale odlišnými časy spánku v pracovní dny a ve dnech volna, například při práci na směny nebo velmi nepravidelných denních rutinách.

Jet lag se projevuje na různých úrovních. Mezi typické příznaky patří problémy se spánkem, jako jsou potíže s usínáním nebo udržením spánku, brzké probouzení nebo silná denní ospalost. Kromě toho se vyskytují problémy s výkonností a koncentrací, zpomalené myšlení, snížená pozornost a rychlá únava. Často se také objevují fyzické potíže, jako jsou bolesti hlavy, ztráta chuti k jídlu, gastrointestinální problémy nebo celková nevolnost. Na emocionální úrovni se může objevit podrážděnost, výkyvy nálady nebo pocit vnitřního neklidu.

Přizpůsobení se dřívějšímu režimu, jako je cestování na východ přes časová pásma nebo práce na nočních směnách, vyžaduje posunutí vnitřních hodin. Tento typ přizpůsobení je pro tělo obvykle pomalejší a stresující než posunutí hodin. Běžné přístupy, jako je vystavení světlu nebo melatonin, jsou velmi závislé na přesném načasování a často vedou k nerovnoměrným výsledkům.

Proč je tak obtížné posunout biologické hodiny dopředu

Přizpůsobení se dřívějšímu režimu je pro lidský organismus obzvláště náročné, protože cirkadiánní hodiny přirozeně běží o něco déle než 24 hodin. V důsledku toho mají tendenci se spíše zpožďovat než posunovat dopředu. Pokud je třeba posunout rytmus spánku a bdění dopředu, například při cestování na východ nebo při přechodu z noční na denní práci, je to v rozporu s touto základní biologickou tendencí. Výsledkem je, že přizpůsobení je pomalejší a subjektivně i fyziologicky vnímáno jako stresující.

Když je nutné posunout rytmus dopředu, je nutné současně přizpůsobit několik cirkadiánně řízených procesů, včetně sekrece melatoninu, nočního poklesu tělesné teploty, ranního vzestupu kortizolu a nárůstu a poklesu spánkové potřeby. Tyto rytmy však reagují na časové posuny různou rychlostí. Během přechodné fáze to vede k vnitřní desynchronizaci, kdy některé systémy již reagují na nový rozvrh, zatímco jiné stále následují ten starý. To se obvykle projevuje únavou, sníženou kognitivní výkonností, poruchami spánku a vegetativními potížemi.

Světlo je považováno za nejsilnější vnější časový podnět pro vnitřní hodiny, ale jeho účinek je velmi závislý na době expozice. Ranní světlo může biologické hodiny posunout dopředu, zatímco světlo večer nebo v noci způsobuje zpoždění. Časové okno, ve kterém světlo spouští posun, je relativně úzké a liší se od člověka k člověku. Pokud je světlo použito příliš brzy nebo příliš pozdě, je jeho účinek minimální nebo dokonce opačný. Vzhledem k tomu, že přesný stav cirkadiánní fáze je v běžném životě obvykle neznámý, vysvětluje to, proč expozice světlu v praxi často přináší nekonzistentní výsledky.

Totéž platí pro melatonin. Exogenně podávaný melatonin působí především jako časový signál a ne jako klasická pomůcka pro spánek. Pokud je užíván v pozdním odpoledni nebo v podvečer, může urychlit vnitřní hodiny; naopak jeho užívání ráno vede k jejich zpoždění. I zde je účinné časové okno omezené a liší se u jednotlivých osob. Rozdíly v chronotypu, dávce, přípravě a současném vystavení světlu přispívají k tomu, že účinky melatoninu se velmi liší a v některých případech se vůbec neprojevují.

Posunutí vnitřních hodin je také spojeno se zvýšeným fyziologickým stresem. Během adaptační fáze se často zkracuje spánek, zvyšuje se sympatická aktivita a dochází ke změnám ve struktuře spánku, jako je například snížení hlubokého spánku a spánku REM. Opakovaná nebo chronická neadaptace může také vést ke změnám hormonálních a zánětlivých markerů. Celkově je organismus nucen k aktivitě a bdělosti v době, kdy je biologicky naprogramován k odpočinku. Vzhledem k tomu, že Mic-628 posouvá biologické hodiny dopředu bez ohledu na dobu podání, nabízí zásadně odlišný farmakologický přístup k cirkadiánní adaptaci.

Co bude dál s Mic-628?

Vědci plánují pokračovat ve studiu Mic-628, aby lépe porozuměli jeho bezpečnosti a účinnosti v dalších studiích na zvířatech a u lidí. Vzhledem k tomu, že lék spolehlivě posouvá vnitřní hodiny prostřednictvím jasně definované biologické cesty, mohl by se stát vzorem pro „chytrý lék“ k léčbě jet lagu, problémů se spánkem spojených s prací na směny a dalších poruch způsobených nesouladem cirkadiánních rytmů.

Účinná látka, která specificky posouvá vnitřní hodiny, by byla obzvláště užitečná pro lidi, jejichž cirkadiánní rytmus se pravidelně dostává mimo synchronizaci:

• Cestující přes více časových pásem: Dlouhé lety na východ často způsobují jet lag. Specifické posunutí vnitřních hodin by mohlo lidem pomoci rychleji se přizpůsobit novému místnímu času.
• Pracovníci na směny: Lidé, kteří pravidelně pracují v noci nebo mají měnící se směny, často trpí chronickým nesouladem svých vnitřních hodin. Lék by mohl usnadnit přizpůsobení a snížit denní únavu.
• Lidé s cirkadiánními poruchami spánku: Patří sem například pacienti se syndromem zpožděné spánkové fáze, jejichž vnitřní hodiny běží příliš pozdě. Cílené posunutí by mohlo usnadnit usínání v normálních časech.