La combinaison de la modélisation mathématique et des expériences permet d’identifier la différence dans l’horloge moléculaire des neurones maîtres et esclaves de l’horloge chez la drosophile. Le mystère des mécanismes moléculaires responsables des propriétés paradoxales de l’horloge circadienne (~24 heures), à savoir la robustesse (rythmes forts) et la plasticité (adaptation souple), est ainsi résolu.

Comment notre rythme quotidien est-il régulé ?

De la minuscule mouche des fruits à l’homme, tous les animaux de la planète maintiennent leur rythme quotidien grâce à leur horloge circadienne interne. L’horloge circadienne permet aux organismes de subir des changements rythmiques dans leur comportement et leur physiologie sur la base d’un cycle circadien de 24 heures. Par exemple, notre propre horloge biologique ordonne à notre cerveau de libérer la nuit de la mélatonine, une hormone favorisant le sommeil. La découverte du mécanisme moléculaire de l’horloge circadienne a été récompensée par le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 2017. Selon nos connaissances actuelles, il n’existe pas d’horloge centrale responsable de nos cycles circadiens. Ce mécanisme fonctionne plutôt dans un réseau hiérarchique dans lequel il y a une « horloge maîtresse » et des « oscillateurs esclaves ».

L’horloge maîtresse reçoit divers signaux d’entrée de l’environnement, comme la lumière. L’horloge maîtresse contrôle ensuite l’oscillateur esclave, qui régule diverses sorties telles que le sommeil, la nutrition et le métabolisme. Malgré les différentes fonctions des neurones pacemakers, on sait qu’ils partagent des mécanismes moléculaires communs qui sont bien préservés dans toutes les formes de vie. Par exemple, les systèmes interconnectés de multiples boucles de rétroaction transcriptionnelles et traductionnelles (TTFL) constituées de protéines d’horloge nucléaire ont été étudiés en détail chez la mouche des fruits.

L’horloge maîtresse et l’horloge esclave fonctionnent selon des mécanismes moléculaires différents

Cependant, il reste encore beaucoup à apprendre sur notre propre horloge biologique. L’organisation hiérarchique des neurones de l’horloge maîtresse et des neurones de l’horloge asservie conduit à l’hypothèse largement répandue qu’ils ont des horloges moléculaires identiques. En même temps, les rôles différents qu’ils jouent dans la régulation des rythmes corporels soulèvent la question de savoir s’ils peuvent fonctionner avec des horloges moléculaires différentes. Sous la direction des professeurs KIM Jae Kyoung et KIM Eun Young, des chercheurs de l’Institute for Basic Science (IBS) et de l’université d’Ajou ont utilisé une combinaison d’approches mathématiques et expérimentales sur des mouches des fruits pour répondre à cette question. L’équipe a découvert que l’horloge maîtresse et l’horloge esclave fonctionnent selon des mécanismes moléculaires différents.

Une protéine du rythme circadien appelée PER est produite à la fois dans les neurones maîtres et esclaves des mouches des fruits et est dégradée à des rythmes différents selon l’heure de la journée. L’équipe avait déjà constaté que les neurones de l’horloge maîtresse (_sLNvs) et les neurones de l’horloge esclave (_DN1ps) de la drosophile de type sauvage et des mutants Clk-Δ présentaient des profils PER différents. Cela suggère qu’il pourrait y avoir une différence dans les mécanismes de l’horloge moléculaire entre les neurones de l’horloge maîtresse et les neurones de l’horloge esclave.

Cependant, en raison de la complexité de l’horloge moléculaire, il était difficile d’identifier la cause de ces différences. L’équipe a donc mis au point un modèle mathématique décrivant le mécanisme moléculaire des horloges maître et esclave. Toutes les différences moléculaires possibles entre les neurones de l’horloge maîtresse et ceux de l’horloge esclave ont ensuite été systématiquement étudiées à l’aide de simulations informatiques. Le modèle prédit que le PER est produit plus efficacement dans l’horloge maîtresse et dégradé plus rapidement que dans les neurones de l’horloge esclave. Cette prédiction a ensuite été confirmée par des expériences de suivi chez l’animal.

Lorsque l’horloge circadienne perd sa robustesse et sa flexibilité, des troubles du sommeil circadien peuvent survenir

Pourquoi, alors, les neurones de l’horloge maîtresse ont-ils des propriétés moléculaires si différentes de celles des neurones de l’horloge esclave ? Pour répondre à cette question, l’équipe de recherche a de nouveau combiné des simulations de modèles mathématiques avec des expériences. Ils ont constaté que la synthèse plus rapide du PER dans les neurones de l’horloge maîtresse leur permet de générer des rythmes synchronisés de grande amplitude. La génération d’un rythme aussi fort et de grande amplitude est cruciale pour envoyer des signaux clairs aux neurones esclaves de l’horloge. Cependant, ces rythmes forts sont généralement défavorables lorsqu’il s’agit de s’adapter aux changements environnementaux. Il peut s’agir de causes naturelles, comme les différences d’heures de clarté entre l’été et l’hiver, ou de cas artificiels plus extrêmes, comme le décalage horaire après un voyage à l’étranger.

Grâce à leur propriété particulière, les neurones de l’horloge centrale peuvent subir une dispersion de phase lorsque le cycle normal lumière-obscurité est perturbé, ce qui entraîne une chute spectaculaire des niveaux de PER. Les neurones de l’horloge maîtresse peuvent alors s’adapter facilement au nouveau cycle quotidien. La plasticité de notre horloge maîtresse explique pourquoi nous pouvons nous adapter rapidement au nouveau fuseau horaire après un vol international, après une courte phase de décalage horaire. On espère que les résultats de cette étude auront à l’avenir des implications cliniques pour le traitement de divers troubles qui affectent notre rythme circadien. Le chercheur principal, Kim, explique : « Lorsque l’horloge circadienne perd sa robustesse et sa flexibilité, des troubles du sommeil circadien peuvent survenir. Comme cette étude identifie le mécanisme moléculaire qui génère la robustesse et la flexibilité de l’horloge circadienne, elle pourrait faciliter l’identification de la cause et de la stratégie de traitement des troubles du sommeil circadien ».