Imaginez qu’un petit incendie se déclare dans un coin de votre cuisine. Avec l’extincteur adapté, vous pourriez peut-être l’éteindre rapidement. Au lieu de cela, le système d’extinction automatique se déclenche et inonde toute la maison, transformant ainsi un problème localisé en dégâts de grande ampleur. Selon les chercheurs, un phénomène similaire pourrait se produire dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les plaques amyloïdes, ces accumulations de protéines collantes qui s’accumulent dans le cerveau, sont comparables au feu. La microglie, ces cellules immunitaires présentes dans le cerveau, agit comme les sprinklers. Leur réaction vise à protéger le cerveau, mais, en fin de compte, elle peut aggraver la situation. Une équipe de l’université du Kentucky a désormais identifié pour la première fois ce processus néfaste et a mis en évidence un moyen de l’arrêter.

Les cellules immunitaires du cerveau sont liées à la perte de sommeil chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer

Dans une étude publiée dans la revue spécialisée *Alzheimer’s & Dementia*, un groupe de chercheurs dirigé par le Dr Shannon L. Macauley, professeure extraordinaire de physiologie à la faculté de médecine de l’université du Kentucky, et du Dr Nicholas J. Constantino, auteur principal et jeune docteur diplômé de l’université du Kentucky, a découvert que la microglie est la principale cause de la perte de sommeil dans un modèle animal de la maladie d’Alzheimer.

Lorsque les chercheurs ont temporairement éliminé la majeure partie de ces cellules à l’aide d’un médicament, les animaux ont regagné plus de deux heures de sommeil par jour. Ce résultat laisse entrevoir une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la maladie, que Macauley a qualifiée de « changement de paradigme ». Jusqu’à présent, les scientifiques attribuaient principalement la perte de sommeil associée à la maladie d’Alzheimer à des cellules nerveuses endommagées ou à la présence de plaques amyloïdes. Ces nouvelles découvertes suggèrent qu’au contraire, ce trouble pourrait être dû à une réaction immunitaire beaucoup plus large, semblable à une « réaction généralisée ».

« En substance, nous avons démontré que ce ne sont pas les plaques en elles-mêmes, ni exclusivement les neurones dysfonctionnels, qui provoquent la perte de sommeil, mais bien, en réalité, les microglies », a déclaré Macauley. « Les microglies sont des cellules immunitaires qui, en réagissant aux plaques, déclenchent cette cascade inflammatoire complexe, comme si les microglies faisaient la fête toute la nuit et empêchaient le cerveau de dormir. »

Enregistrement du sommeil et de l’activité cérébrale

Afin de distinguer les changements liés à la maladie d’Alzheimer de ceux provoqués par le vieillissement normal, les chercheurs ont étudié deux groupes de souris. L’un présentait une prédisposition génétique à la formation de plaques amyloïdes, tandis que l’autre était composé de souris « de type sauvage » vieillissant normalement. Les animaux ont été examinés à l’âge de six mois, lorsque les plaques apparaissent pour la première fois, puis à nouveau à 18 mois, un stade correspondant à une maladie avancée.

L’équipe a utilisé plusieurs instruments de pointe pour surveiller avec précision les changements au niveau du sommeil et de l’activité cérébrale. Les souris portaient de petits dispositifs fixés sur la tête qui enregistraient des électroencéphalogrammes (EEG) et des électromyogrammes (EMG). Un EEG enregistre les schémas d’activité électrique et les oscillations dans les réseaux cérébraux, créant ainsi ce que l’on pourrait appeler une « empreinte électrique » du cerveau. Un EMG mesure l’activité musculaire. Combinées, ces deux méthodes ont permis aux chercheurs de déterminer avec précision quand les animaux étaient éveillés, plongés dans un sommeil profond et réparateur ou en train de rêver.

Pour localiser les cellules immunitaires qui, selon les termes de Macauley, « faisaient la fête toute la nuit », les chercheurs ont également utilisé une technique appelée microscopie à lame de lumière. Dans cette méthode, le tissu cérébral est rendu transparent, puis une image numérique détaillée en 3D est créée à l’aide d’un fin faisceau laser. Cette approche a permis à l’équipe d’obtenir une vue d’ensemble complète tant des plaques amyloïdes que des cellules immunitaires dans l’ensemble du cerveau.

Élimination temporaire des microglies

Pour vérifier si la microglie était réellement à l’origine du trouble du sommeil, les scientifiques ont utilisé un médicament appelé pexidartinib (PLX3397). Ce médicament, initialement développé pour la recherche sur le cancer, bloque une voie de signalisation dont dépend la microglie pour survivre. Après avoir administré le médicament à des souris pendant 14 jours, environ 87 % des cellules immunitaires du cerveau ont été temporairement éliminées. Les chercheurs ont alors pu déterminer si le sommeil s’améliorait en leur absence.

L’équipe a également utilisé une méthode mathématique appelée « Fitting Oscillations and One Over Frequency » pour classer l’activité électrique du cerveau en deux catégories : l’activité périodique (les ondes rythmiques que l’on appelle généralement ondes cérébrales) et l’activité apériodique (le bruit électrique de fond). En faisant une analogie avec une voiture, les chercheurs ont essentiellement vérifié si le « moteur » du cerveau continuait à tourner à un régime inhabituellement élevé, même pendant la phase de repos des animaux.

Les plaques précoces entraînent un déficit de sommeil persistant

Macauley a qualifié ces résultats de « surprenants et inattendus ». Les résultats ont révélé que l’accumulation de plaques et les troubles du sommeil ne s’aggravaient pas conjointement selon une courbe descendante constante. « Je m’attendais à ce que les troubles du sommeil s’aggravent également à mesure que la charge en plaques augmentait », a déclaré Constantino. « Les altérations du sommeil et de l’activité corticale observées à l’EEG, apparues au bout de six mois, lorsque les plaques ont été détectées pour la première fois, ne s’étaient pas aggravées au bout de 18 mois, bien que la charge en plaques ait plus que doublé. »

L’équipe a qualifié ce phénomène d’« effet plafond ». Bien que la concentration de plaques ait plus que doublé, le degré de perte de sommeil est resté à peu près le même. Ce résultat suggère que la première vague d’activité immunitaire, déclenchée par les plaques précoces, pourrait suffire à expliquer les troubles du sommeil. Il est possible que l’apparition de plaques supplémentaires n’entraîne pas d’augmentation proportionnelle des troubles du sommeil.

La maladie d’Alzheimer perturbe le sommeil réparateur

L’étude a également permis de distinguer les effets du processus normal de vieillissement de ceux liés à la pathologie d’Alzheimer. Le vieillissement normal a principalement entraîné une réduction du sommeil paradoxal (mouvements oculaires rapides), la phase de sommeil associée aux rêves et à la consolidation de la mémoire. À l’inverse, la pathologie amyloïde a réduit de manière sélective le sommeil non-REM (mouvements oculaires non rapides), la phase de sommeil profond et réparateur.

« Ce sommeil réparateur est extrêmement important pour la régénération physique, l’apprentissage et la mémoire, ainsi que pour l’élimination des toxines accumulées au cours de la journée », a déclaré Macauley. « Lorsque les patients atteints de la maladie d’Alzheimer perdent cette phase, ils perdent le principal cycle de nettoyage de leur cerveau, ce qui engendre un cercle vicieux susceptible de favoriser l’apparition de dommages supplémentaires. » La perte de cette phase réparatrice pourrait donc déclencher un cercle vicieux. Un mauvais sommeil peut affecter la capacité du cerveau à éliminer les déchets, ce qui pourrait contribuer à aggraver les lésions et à entraîner des troubles du sommeil encore plus graves.

Plus de deux heures de sommeil ont été récupérées

Le résultat le plus frappant a été observé après que les chercheurs ont éliminé les microglies. Les souris présentant une pathologie similaire à la maladie d’Alzheimer ont récupéré plus de deux heures de sommeil par nuit après l’élimination de la majeure partie de leurs cellules immunitaires du cerveau. De plus, leurs phases de sommeil NREM régénérateur se sont allongées, ce qui leur a donné davantage d’occasions d’entrer dans un sommeil avec rêves sain, propice à la formation de nouveaux souvenirs. Il est important de souligner que cette amélioration s’est produite alors même que la quantité de plaques amyloïdes dans le cerveau n’avait pas varié.

Cette découverte suggère que la réaction inflammatoire aux plaques pourrait être une cause réversible de la perte de sommeil et qu’elle pourrait éventuellement être traitée indépendamment des plaques elles-mêmes. Cela soulève également une question importante pour les recherches futures : le rétablissement de ce sommeil essentiel chez les personnes pourrait-il contribuer à briser le cercle vicieux associé à la maladie d’Alzheimer ?

Cette découverte a été réalisée au sein du laboratoire de recherche de Mme Macauley, à l’Institut de physiologie du Sanders-Brown Center on Aging. Mme Macauley a attribué cette avancée à une « merveilleuse collaboration » entre elle-même, ses étudiants et d’autres boursiers. Elle encourage les membres de son équipe à devenir des « preneurs de risques calculés » et a affiché dans son bureau une citation de Wayne Gretzky : « On rate 100 % des tirs qu’on ne tente pas. »

Un EEG portable pourrait faciliter le dépistage précoce

L’objectif général de la recherche est de développer des outils abordables et non invasifs pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les résultats actuels ouvrent plusieurs pistes pour les travaux futurs. Les chercheurs ont identifié des schémas d’activité électrique cérébrale qui semblent distinguer les changements liés à la maladie d’Alzheimer du processus normal de vieillissement. Ils estiment que la technologie EEG pourrait, à terme, servir de « biomarqueur facilement accessible, abordable et longitudinal pour la maladie d’Alzheimer ».

« Grâce à des systèmes EEG portables, nous pourrions surveiller les personnes dans leur environnement domestique et, éventuellement, détecter des changements liés à la maladie d’Alzheimer sans avoir à recourir dans un premier temps à des examens coûteux ou invasifs », a déclaré Macauley. Ces appareils pourraient permettre aux cliniques locales de tout le Kentucky d’examiner les patients à risque avant qu’ils ne soient contraints de parcourir de longues distances pour se rendre dans de grands hôpitaux afin d’y subir des examens plus spécialisés.

Calmer la microglie sans l’éliminer

Le laboratoire de Macauley étudie actuellement des moyens de réduire l’hyperactivité de la microglie sans éliminer complètement ces cellules. L’équipe évalue des médicaments sûrs déjà utilisés, notamment la metformine, pour le diabète, et l’antiépileptique styripentol. Les chercheurs souhaitent déterminer si ces médicaments peuvent modifier le métabolisme énergétique de la microglie et réduire sa tendance à l’hyperactivité. En empêchant les cellules immunitaires de maintenir le « moteur » du cerveau dans un état d’activité élevée, l’équipe espère rétablir un sommeil sain et améliorer la qualité de vie plusieurs années avant l’apparition de pertes de mémoire perceptibles.

« Si nous parvenons à intervenir de manière ciblée sur ce processus, nous pourrions améliorer la qualité de vie, l’attention, les capacités cognitives et réduire la confusion », a déclaré Macauley. La recherche de solutions efficaces commence par l’identification à la fois de la cause du problème et du moyen approprié pour le combattre. L’équipe de Macauley progresse sur ces deux fronts.