Un nouveau traitement contre l’apnée obstructive du sommeil offre un espoir aux personnes qui ne supportent pas le masque CPAP. Le médicament AD109 se prend une fois par jour, le soir, et est conçu non seulement pour traiter les symptômes, mais aussi pour agir sur l’un des mécanismes clés de cette affection : la perte de tonus musculaire des voies respiratoires supérieures pendant le sommeil. Les résultats d’un vaste essai de phase III montrent des améliorations significatives au niveau des pauses respiratoires et de la privation nocturne d’oxygène. Cependant, l’AD109 n’est pas encore un médicament autorisé. La Food and Drug Administration (FDA) américaine a depuis accepté de l’examiner dans le cadre d’une demande d’autorisation de mise sur le marché. Une décision pourrait être prise en 2027.

Que se passe-t-il en cas d’apnée du sommeil ?

L’apnée obstructive du sommeil— ou AOS — est l’un des troubles respiratoires liés au sommeil les plus courants. Pendant le sommeil, les muscles de la gorge se relâchent. Chez certaines personnes, ce relâchement est suffisant pour provoquer un rétrécissement important, voire une obstruction complète, des voies respiratoires supérieures. Conséquence : la respiration s’arrête à plusieurs reprises.

L’organisme réagit à ce phénomène par une baisse du taux d’oxygène dans le sang. Parallèlement, le besoin respiratoire s’intensifie et le cerveau déclenche de brèves réactions de réveil. Souvent, la personne concernée n’en a pas conscience le lendemain matin. Cependant, le sommeil est interrompu à plusieurs reprises. Ce processus peut se produire des dizaines, voire des centaines de fois par nuit.

Parmi les signes typiques, on peut citer des ronflements bruyants, des pauses respiratoires observables, des réveils en sursaut ou des efforts pour reprendre son souffle pendant la nuit, ainsi qu’une fatigue diurne prononcée. Des troubles de la concentration et des maux de tête matinaux peuvent également survenir. L’Académie américaine de médecine du sommeil souligne qu’un SAOS non traité peut nuire considérablement à la santé et à la qualité de vie.

Pourquoi le manque d’oxygène est-il problématique ?

L’apnée du sommeil va bien au-delà du simple ronflement. Lors d’une pause respiratoire, les voies respiratoires supérieures se ferment, de sorte que peu ou pas d’air n’atteint les poumons pendant un court instant. Cela entraîne une baisse du taux d’oxygène dans le sang. Dans le même temps, le taux de dioxyde de carbone augmente. Le cerveau détecte ce changement respiratoire et déclenche un bref réveil afin de rouvrir les voies respiratoires. Les personnes concernées n’en ont souvent pas conscience, alors que leur sommeil est interrompu à plusieurs reprises.

Dans les cas graves d’apnée du sommeil, ce processus peut se répéter des dizaines, voire des centaines de fois par nuit. L’organisme entre à plusieurs reprises dans une sorte d’état d’alerte : la fréquence cardiaque et la tension artérielle peuvent augmenter brièvement, la réponse au stress est activée et les vaisseaux sanguins sont mis à rude épreuve. Le cycle constant de privation d’oxygène suivi d’une normalisation peut également favoriser des processus inflammatoires et ce que l’on appelle le stress oxydatif.

À long terme, l’AOS non traitée est donc associée à un risque accru d’hypertension artérielle et de diverses maladies cardiovasculaires. De plus, les nombreux réveils brefs peuvent nuire à un sommeil réparateur. Par conséquent, malgré une durée de sommeil apparemment suffisante, les personnes concernées se sentent souvent fatiguées, déconcentrées ou moins productives le lendemain.

C’est pourquoi un traitement efficace ne se limite pas à réduire le ronflement. Ce qui est essentiel, c’est que les voies respiratoires restent ouvertes de manière aussi constante que possible pendant le sommeil, que le nombre de pauses respiratoires diminue et que l’organisme reçoive un apport suffisant en oxygène. C’est précisément pour cette raison que, lors de l’évaluation de nouvelles thérapies, des mesures telles que la désaturation en oxygène et ce qu’on appelle la charge hypoxique sont importantes en plus de l’indice d’apnée-hypopnée.

Pourquoi la CPAP est-elle restée la norme thérapeutique jusqu’à présent ?

Le traitement établi le plus important pour le SAOS est la thérapie PAP, en particulier la CPAP. Celle-ci consiste à délivrer en continu une légère pression d’air positive par le biais d’un masque. Cette pression maintient la gorge ouverte pendant le sommeil, empêchant ainsi de nombreuses pauses respiratoires. L’AASM recommande la CPAP ou l’APAP pour le traitement à long terme des adultes atteints de SAOS. Le problème : un traitement n’est efficace que s’il est réellement utilisé. Certains patients trouvent le masque inconfortable, souffrent de sécheresse nasale ou buccale, sont gênés par le flux d’air ou ne parviennent tout simplement pas à s’adapter à l’appareil dans son ensemble. D’autres rejettent carrément la thérapie PAP. C’est précisément là qu’intervient le développement de l’AD109.

AD109 : que cache ce comprimé ?

L’AD109 associe deux principes actifs : l’aroxybutynine et l’atomoxétine. Cette association à dose fixe se compose de 2,5 mg d’aroxybutynine et de 75 mg d’atomoxétine et se prend une fois par jour avant le coucher. Cette approche diffère fondamentalement de la CPAP. La CPAP maintient les voies respiratoires ouvertes de l’extérieur à l’aide d’une pression d’air. L’AD109, en revanche, est conçu pour soutenir les muscles qui maintiennent les voies respiratoires supérieures ouvertes pendant le sommeil. En termes simples : le comprimé est destiné à empêcher la gorge de s’affaisser aussi facilement. L’atomoxétine influence la signalisation noradrénergique dans ce processus. L’aroxybutynine agit sur les récepteurs muscariniques. Cette association vise à augmenter l’activité et le tonus des muscles des voies respiratoires supérieures pendant le sommeil. Ainsi, l’AD109 adopte une approche relativement nouvelle dans le traitement du SAOS : il vise à traiter non seulement l’obstruction des voies respiratoires, mais aussi une partie de la cause neuromusculaire pouvant contribuer à cet affaissement.

Quels ont été les résultats de cette vaste étude de phase III ?

Dans le cadre de l’étude dite SynAIRgy, 646 adultes atteints d’AOS légère, modérée ou sévère ont été examinés. L’étude a été menée dans 69 centres aux États-Unis et au Canada et a duré six mois. Les participants avaient tous en commun de ne pas tolérer ou de refuser le traitement par PAP. Environ 35 % souffraient d’un SAOS léger, 42 % d’un SAOS modéré et 23 % d’un SAOS sévère. L’étude était randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo — des critères importants pour déterminer l’effet réel d’un médicament de la manière la plus fiable possible. Le principal résultat concerne l’indice d’apnée-hypopnée (IAH).

L’IAH indique le nombre de pauses respiratoires complètes et de réductions significatives de la respiration survenant par heure de sommeil. Plus la valeur est élevée, plus l’apnée du sommeil est sévère. Avec l’AD109, l’IAH a diminué de 55,6 % à la 26e semaine. Avec le placebo, la réduction correspondante était nettement plus faible. La différence entre les groupes était hautement significative sur le plan statistique. Un effet clair a également été observé en termes de privation nocturne d’oxygène. La « charge hypoxique » — c’est-à-dire la durée et l’intensité de l’exposition de l’organisme à la privation d’oxygène pendant la nuit — a diminué d’environ 60,5 %. L’indice de désaturation en oxygène s’est également amélioré de manière significative.

Chez certains patients, l’apnée du sommeil s’est nettement atténuée

Ce n’est pas seulement l’effet moyen qui est intéressant. Chez 39,6 % des participants traités par l’AD109, l’IAH a diminué d’au moins moitié. À la fin de l’étude, 22,3 % d’entre eux ont atteint un IAH inférieur à cinq événements par heure — une fourchette considérée comme indiquant un contrôle de l’AOS. Cet effet a été observé aussi bien chez les personnes souffrant d’AOS légère, modérée ou sévère. Des effets comparables ont également été observés chez les participants, qu’ils soient ou non obèses. Les premières améliorations étaient déjà visibles après quatre semaines et ont persisté jusqu’à la fin de l’étude de six mois.

Ce constat est important car l’apnée du sommeil n’est pas une affection uniforme. Chez certaines personnes, par exemple, le poids corporel joue un rôle majeur, tandis que chez d’autres, ce sont les facteurs anatomiques ou le fonctionnement des muscles des voies respiratoires supérieures qui sont plus déterminants.

Un comprimé ne remplace pas encore la CPAP

Malgré ces résultats positifs, l’AD109 ne doit pas être présenté comme une « meilleure version de la CPAP ». La CPAP reste un traitement établi et recommandé par les directives. L’AD109 — s’il est approuvé — constituerait avant tout une option supplémentaire pour les personnes chez qui la PAP ne fonctionne pas, n’est pas tolérée ou n’est pas acceptée.

De plus, l’étude SynAIRgy s’est spécifiquement intéressée aux personnes qui ne toléraient pas la PAP ou la refusaient. Les résultats ne peuvent donc pas être simplement généralisés à l’ensemble des personnes souffrant d’apnée du sommeil. Autre point important : si la réduction de l’IAH est un objectif thérapeutique clé, elle n’est pas automatiquement synonyme d’une réduction avérée des crises cardiaques, des AVC ou de la mortalité. D’autres études à plus long terme sont nécessaires pour évaluer ces résultats cliniques à long terme.

Quels effets secondaires ont été observés ?

Même pour un médicament pouvant servir d’alternative au masque CPAP, la tolérance doit être soigneusement évaluée. L’AD109 a été généralement décrit comme bien toléré ; cependant, certains patients ont présenté des effets secondaires. Il s’agissait principalement de sécheresse buccale, d’insomnie et de nausées ; en outre, des difficultés à uriner ont été signalées. Selon le développeur, la plupart des effets secondaires étaient légers à modérés.

Environ 21 % des participants ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires. Il s’agit là d’un aspect important à prendre en compte pour un traitement ciblant une affection chronique : un comprimé doit non seulement être efficace, mais aussi bien toléré à long terme.

L’insomnie revêt un intérêt particulier dans ce contexte, car l’AD109 est destiné à améliorer la respiration nocturne sans perturber le sommeil. Ce n’est donc qu’avec une utilisation à plus grande échelle que l’on pourra déterminer si ces effets indésirables sont acceptables à long terme dans la vie quotidienne. La tolérance jouera un rôle important, au même titre que l’efficacité, si l’AD109 venait à être autorisé.

Pourquoi ce développement reste remarquable

L’AD109 est toujours en cours de procédure d’autorisation et ne constitue pas actuellement un traitement standard approuvé pour l’apnée du sommeil. Cependant, une étape décisive a désormais été franchie : Apnimed a déposé la demande d’autorisation de mise sur le marché (New Drug Application, NDA) auprès de la FDA, et l’agence a officiellement accepté la demande pour examen en juillet 2026. Cela ne signifie pas encore que le médicament sera approuvé. La FDA examine actuellement l’efficacité du médicament, sa sécurité et l’ensemble du dossier de données. La date PDUFA initialement prévue était le premier trimestre 2027. Cela signifie qu’une décision quant à l’autorisation effective de l’AD109 aux États-Unis en tant que nouveau traitement médicamenteux contre l’apnée obstructive du sommeil pourrait être prise l’année prochaine.

La véritable importance de l’AD109 réside peut-être moins dans le fait qu’un comprimé remplacera simplement le masque CPAP à l’avenir. Ce qui est plus intéressant, c’est que notre compréhension de l’apnée du sommeil évolue. Pendant longtemps, l’AOS a été considérée avant tout comme un problème mécanique : pendant le sommeil, la gorge s’affaisse, il faut donc exercer une pression pour la maintenir ouverte. Aujourd’hui, il apparaît plus clairement que plusieurs facteurs interagissent, notamment l’anatomie des voies respiratoires supérieures, l’activité des muscles respiratoires, le contrôle de la respiration et la réponse du cerveau aux variations respiratoires.

L’AD109 cible l’un de ces facteurs. Si ses bénéfices sont confirmés au cours des prochaines phases de développement clinique et que la FDA approuve le médicament, cela pourrait marquer la première mise sur le marché d’un traitement oral ciblant spécifiquement les mécanismes neuromusculaires de l’AOS. Pour les patients qui ne tolèrent pas le masque CPAP, cela constituerait une option supplémentaire importante. Cependant, un essai de phase III prometteur ne se traduit pas automatiquement par une nouvelle norme de soins. Seuls l’examen réglementaire et l’expérience acquise grâce à une utilisation à grande échelle révéleront l’importance réelle que l’AD109 aura en fin de compte.