Come tutti gli esseri viventi, i processi fisiologici umani sono influenzati dai ritmi circadiani. L’alterazione dei nostri orologi interni, dovuta a stili di vita sempre più sbilanciati, è direttamente collegata all’aumento esplosivo dei casi di diabete di tipo 2. Con quale meccanismo? Un team dell’Università di Ginevra (UNIGE) e degli Ospedali Universitari di Ginevra (HUG) in Svizzera ha sollevato una parte del velo: questa perturbazione influisce sul metabolismo dei grassi nelle cellule che secernono gli ormoni che regolano il glucosio. Gli sfingolipidi e i fosfolipidi, grassi presenti sulla membrana cellulare, sembrano essere particolarmente colpiti. Questo cambiamento nei profili lipidici porta a un irrigidimento della membrana di queste cellule. Questi risultati, pubblicati sulla rivista PLOS Biology, forniscono ulteriori prove dell’importanza del ritmo circadiano nei disturbi metabolici.

Diabete e ritmo circadiano

La percentuale di persone affette da diabete è aumentata notevolmente negli ultimi decenni. Secondo l’International Diabetes Federation (IDF), circa 589 milioni di adulti (di età compresa tra i 20 e i 79 anni) in tutto il mondo sono affetti da diabete, ovvero circa 1 adulto su 9. Il diabete è una malattia metabolica cronica, che si manifesta con un’elevata frequenza di frequenza. Il diabete è una malattia metabolica cronica in cui l’organismo non produce abbastanza insulina o non la utilizza correttamente. Ciò provoca un aumento permanente dei livelli di zucchero nel sangue, che a lungo termine può danneggiare i vasi sanguigni e i nervi. Il diabete di tipo 1 è solitamente causato da una reazione autoimmune, mentre il diabete di tipo 2 è spesso legato a fattori legati allo stile di vita, come la dieta, la mancanza di esercizio fisico e la predisposizione genetica.

Il ritmo circadiano – il nostro orologio biologico interno – ha un’influenza diretta sul metabolismo e quindi anche sul rischio di diabete. Il ritmo circadiano controlla la capacità del nostro organismo di regolare gli zuccheri nel sangue. Le interruzioni favoriscono la resistenza all’insulina e aumentano il rischio di sviluppare il diabete.

1. Regolazione dell’insulina e della glicemia

Molti processi metabolici seguono un ritmo giorno-notte. La sensibilità dell’organismo all’insulina è massima al mattino e diminuisce nel corso della giornata. Se questo ritmo viene alterato (ad esempio, mangiando tardi, facendo turni di lavoro, dormendo poco), l’organismo è meno in grado di utilizzare l’insulina, causando un aumento della glicemia.

2. Mancanza di sonno e alterata tolleranza al glucosio

Un sonno troppo scarso o irregolare porta a una ridotta tolleranza al glucosio e alla resistenza all’insulina, due meccanismi chiave per il diabete di tipo 2. Anche poche notti di carenza di sonno portano a una riduzione della tolleranza al glucosio. Anche poche notti di privazione del sonno possono causare un peggioramento misurabile.

3. Cambiamenti ormonali

Anche ormoni come il cortisolo e la melatonina seguono il ritmo circadiano.

• Un aumento del cortisolo nel momento sbagliato della giornata aumenta i livelli di zucchero nel sangue.
• Bassi livelli di melatonina o mutazioni nel recettore della melatonina (MTNR1B) sono associati a un maggior rischio di diabete.

4. Influenza del lavoro a turni

Le persone che lavorano di notte o che cambiano spesso turno hanno un rischio significativamente maggiore di diabete di tipo 2. Il motivo è lo spostamento permanente dell’orologio interno. Il motivo è lo spostamento permanente dell’orologio interno, l’errato orario dei pasti e i deficit di sonno.

5. Orari dei pasti

Pasti tardivi o molto irregolari alterano il ritmo circadiano del pancreas. Ciò comporta una secrezione di insulina minore o inadeguata, che a lungo termine mette a dura prova il metabolismo.

L’influenza dei lipidi

I lipidi sono un gruppo eterogeneo di grassi e sostanze simili ai grassi presenti in natura. Hanno in comune il fatto di non essere solubili o di essere scarsamente solubili in acqua, ma di essere altamente solubili in solventi liposolubili (lipofili).

I lipidi più importanti sono:

• Grassi (trigliceridi): sono le riserve energetiche dell’organismo.
• Fosfolipidi: Componenti principali delle membrane cellulari.
• Steroli (ad esempio, colesterolo): Elementi costitutivi degli ormoni e delle membrane cellulari.
• Acidi grassi: elementi di base di molti lipidi; possono essere saturi o insaturi.

I lipidi svolgono una serie di funzioni cellulari. Essendo uno dei componenti principali delle membrane cellulari, sono coinvolti nelle vie di segnalazione attraverso le quali le cellule comunicano tra loro e con l’ambiente circostante. “Sappiamo da tempo che l’interruzione dell’orologio circadiano è strettamente legata a malattie metaboliche come il diabete di tipo 2, in cui l’organismo non è più in grado di regolare efficacemente i livelli di zucchero nel sangue”, ha spiegato Charna Dibner, professoressa presso i dipartimenti di chirurgia e di fisiologia cellulare e metabolismo, nonché presso il Diabetes Center delle facoltà di medicina dell’UNIGE e dell’HUG, che ha guidato questa ricerca. “È noto che i lipidi svolgono un ruolo importante nei disturbi metabolici. Tuttavia, l’influenza del ritmo circadiano sulle funzioni dei lipidi era finora sconosciuta”.

Un complesso modello in vitro di orologi molecolari umani

Le isole di Langerhans sono ammassi di diversi tipi di cellule endocrine nel pancreas, specificamente responsabili della secrezione di insulina e glucagone, gli ormoni che regolano i livelli di zucchero nel sangue. Per capire come i lipidi siano influenzati dai ritmi circadiani, gli scienziati hanno analizzato i profili di fluttuazione di oltre 1.000 lipidi nelle isole umane di persone con diabete di tipo 2 e di individui sani. Il disegno sperimentale utilizzato dai ricercatori è particolarmente complesso. “Quando esaminiamo un muscolo, ad esempio, possiamo eseguire una biopsia ogni ora. Nel caso di organi interni come il cuore, il fegato o il pancreas, come in questo caso, ciò è ovviamente impossibile. Abbiamo quindi dovuto sviluppare un modello di orologio molecolare perturbato in vitro utilizzando isolette pancreatiche umane”, ha spiegato Volodymyr Petrenko, ricercatore nel laboratorio di Charna Dibner e primo autore dello studio.

In un organismo vivente, un orologio centrale nel cervello coordina gli orologi periferici nelle cellule di tutti gli organi in base agli stimoli esterni. In laboratorio, gli scienziati hanno quindi sostituito artificialmente questo orologio centrale per risincronizzare le cellule. In realtà, ogni cellula in vitro mantiene il proprio ritmo, ma senza un coordinamento generale. Tuttavia, il lavoro dei ricercatori mirava proprio a capire come i ritmi che si formano in una popolazione multicellulare e che sono necessari per il funzionamento del pancreas endocrino nel suo complesso controllino il metabolismo lipidico intracellulare.

Un irrigidimento della membrana

Un confronto tra le cellule dell’isolotto di persone con diabete di tipo 2 e di persone sane ha dimostrato che i profili lipidici fluttuano molto di più durante il giorno di quanto si pensasse in precedenza. Non sono solo i profili lipidici delle isole dei diabetici e dei non diabetici a differire, ma anche il modo in cui fluttuano durante il giorno. Inoltre, gli scienziati hanno osservato un cambiamento particolarmente importante nel profilo temporale dei fosfolipidi e degli sfingolipidi, due classi di lipidi che sono i principali componenti della membrana cellulare. Studi recenti hanno dimostrato un legame tra questi fosfolipidi e sfingolipidi e la perdita della capacità di produzione di insulina tipica del diabete di tipo 2.

Lo studio dei ricercatori va nella stessa direzione: hanno osservato che le cellule dell’isoletta con orologi interrotti mostravano un accumulo di fosfo- e sfingolipidi, che irrigidivano la membrana. Questo può compromettere la capacità della cellula di riconoscere i segnali ambientali e quindi di rilasciare insulina quando necessario. Inoltre, gli scienziati sono riusciti a riprodurre il fenomeno in cellule pancreatiche sane interrompendo artificialmente i loro orologi circadiani. Gli studi proseguono per comprendere l’esatta causa e il meccanismo di questo fenomeno. Questo lavoro stabilisce per la prima volta un legame diretto tra l’alterazione degli orologi circadiani e le alterazioni lipidiche tipiche dei diabetici.