Nieuw onderzoek heeft aangetoond hoe een eenvoudige circadiane klok krachtige ruisfilterende capaciteiten heeft, waardoor we beter begrijpen hoe biologische circuits hun nauwkeurigheid behouden in dynamische natuurlijke omgevingen. Het onderzoek benadrukt het opmerkelijke vermogen van circadiane klokken om zich aan te passen aan schommelingen in de omgeving en toch hun nauwkeurigheid te behouden. De bevindingen zijn belangrijk om te begrijpen hoe organismen – van bacteriën tot mensen – de tijd meten in reactie op externe veranderingen zoals licht en temperatuur veroorzaakt door de 24-uurs rotatie van de aarde.
Het onderzoek, gepubliceerd in Nature Communications en waarbij onderzoekers van het Sainsbury Laboratory van de Universiteit van Cambridge, het Imperial College London, de Universiteit van Warwick en Forschungszentrum Jülich betrokken waren, ontdekte dat de circadiane klok selectief fluctuaties in omgevingssignalen filtert, zoals veranderingen in lichtduur en -intensiteit. Hierdoor kan de klok kleine verstoringen negeren en toch reageren op significante veranderingen in de omgeving.
De circadiane klok kan onderscheid maken tussen betekenisvolle stimuli en omgevingsruis
Iedereen die ooit meerdere tijdzones heeft doorkruist en een jetlag heeft gehad, weet hoe sterk onze biologische klokken ons beïnvloeden. In feite heeft elke cel in het menselijk lichaam zijn eigen moleculaire klok die dagelijkse cycli over een periode van 24 uur regelt. Het is belangrijk dat de interne klokken van cellen gesynchroniseerd blijven over lange perioden, maar ook dat ze zich kunnen aanpassen aan veranderingen in de omgeving. Het geleidelijk verdwijnen van jetlag symptomen illustreert hoe onze interne klokken zich aanpassen aan zulke nieuwe omstandigheden-door onze circadiane klok aan te passen aan de nieuwe dag-nacht cyclus in een andere tijdzone.
De meeste levende organismen hebben ook interne klokken die biologische functies regelen. Planten moeten bijvoorbeeld weten wanneer ze hun fotosynthese moeten voorbereiden op de dageraad. Omdat de dageraad van de lente naar de zomer elke dag vroeger valt, moeten de circadiane klokken van planten zich aanpassen aan verschillende daglengtes. Ze mogen echter niet in de verleiding worden gebracht door een voorbijtrekkende wolk om hun lichtoogstprocessen te stoppen. Om te begrijpen hoe de circadiane klok onderscheid maakt tussen betekenisvolle stimuli en omgevingsruis zoals tijdelijke veranderingen in licht, gebruikte de Locke-groep in het Sainsbury Laboratory Cambridge het eenvoudigst bekende organisme met een circadiane klok, een cyanobacterie genaamd Synechococcus elongatus. Dit eencellige zoetwaterorganisme is fotosynthetisch en moet, net als planten, de tijd bijhouden om zijn tijd in het licht optimaal te benutten.
Cyanobacterieklokken zijn extreem robuust
Dr. Sasha Eremina, eerste auteur van het onderzoek, die het onderzoek uitvoerde voor haar PhD, zei: “We onderzochten eerst de intrinsieke nauwkeurigheid van circadiane ritmes onder continu licht. Hiervoor ontwikkelden we een microfluïdisch apparaat genaamd de ‘Green Mother Machine’ om de oorspronkelijke moedercel bovenin de groeikamer te houden, zodat we de cel in beeld konden brengen met behulp van langdurige time-lapse fluorescentiemicroscopie. Met onze opstelling konden we de groei van individuele cellen en genexpressie gedurende meerdere dagen observeren met een precisie die in eerdere onderzoeken niet mogelijk was.”
Het team begon in 2016 te werken aan de Green Mother Machine, gebaseerd op eerdere Mother Machine-ontwerpen die waren ontwikkeld voor niet-fotosynthetische bacteriën. Het bleek dat cyanobacteriën veel moeilijker te kweken zijn in deze micro-omgevingen dan andere microben. “Het kostte jaren van experimenteren om de technische uitdagingen te overwinnen en ervoor te zorgen dat we het juiste buismateriaal, het juiste chipontwerp en de juiste integratie met het lichtregelsysteem hadden om de fotosynthese en de celmembranen niet te beschadigen,” aldus Dr. Bruno Martins van de Universiteit van Warwick. De onderzoekers toonden aan dat de klokken van cyanobacteriën uitzonderlijk robuust zijn, ondanks constante verstoring van klokcomponenten en reguleringsmechanismen door cellulaire ruis. Dankzij deze robuustheid kunnen de cellen honderden dagen synchroon tikken.
Hoe biologische circuits precies kunnen functioneren in natuurlijke omgevingen
De klok van cyanobacteriën bestaat uit drie Kai eiwitten die zich voortdurend binden en scheiden onder invloed van een biochemisch proces genaamd fosforylering, wat resulteert in een ritmische 24-uurs cyclus. Met behulp van wiskundige modellen en mutagenese konden de onderzoekers aantonen dat deze robuustheid geworteld is in de kern van de op Kai eiwitten gebaseerde oscillator en niet in het bredere genregulatienetwerk. Deze ontdekking is veelbelovend voor mensen die werken aan toepassingen van de synthetische biologie, waar stabiele tijdregistratiesystemen essentieel zijn.
De onderzoekers stelden de cyanobacterieklok ook bloot aan complexe licht-donkercycli, waaronder kunstmatige en natuurlijke omgevingen, om te begrijpen hoe de klok omgaat met dagelijkse weersveranderingen. Opmerkelijk genoeg repliceerden ze realistische meteorologische lichtpatronen uit de Caribische Zee, waarop de celklokken reageerden op een manier die door hun wiskundige model werd voorspeld. Ondanks de verschillende lichtomstandigheden toonde de cyanobacterieklok een opmerkelijk vermogen om omgevingsruis weg te filteren en toch een zekere gevoeligheid voor veranderingen in de omgeving te behouden. Volgens de onderzoekers illustreren hun resultaten hoe een eenvoudig kloknetwerk complexe ruisfilterende eigenschappen kan vertonen en verdiepen ze ons begrip van hoe biologische circuits nauwkeurig kunnen functioneren in natuurlijke omgevingen.
