Naukowcom udało się znaleźć sposób na lepszą kontrolę przedklinicznego wytwarzania kluczowych neuronów, które ulegają uszkodzeniu w przebiegu choroby Parkinsona, co otwiera nowe perspektywy w walce z chorobą, na którą nie ma lekarstwa, a skuteczne metody leczenia są nieliczne.

Skuteczna metoda: stymulacja różnicowania komórek macierzystych w celu wytworzenia neuronów w śródmózgowiu

Choroba Parkinsona jest drugą najczęściej występującą chorobą neurologiczną po chorobie Alzheimera. Średnio około 1–2 na 1000 osób w populacji cierpi na chorobę Parkinsona. Choroba ta pojawia się głównie po 50. roku życia i dotyka przede wszystkim starszych mężczyzn. Prowadzi do postępującego upośledzenia sprawności ruchowej, bólu, zaburzeń snu oraz problemów psychicznych.

Naukowcy z Uniwersytetu w Toronto wykorzystali przeciwciało do selektywnej aktywacji receptora w molekularnym szlaku sygnałowym odpowiedzialnym za rozwój neuronów dopaminergicznych. Neurony te wytwarzają dopaminę, neuroprzekaźnik ważny dla zdrowia mózgu. Naukowcy na całym świecie pracują nad tym, by skłonić komórki macierzyste do różnicowania się w neurony dopaminergiczne, które zastąpiłyby te utracone przez pacjentów z chorobą Parkinsona. Jednak wysiłki te są częściowo utrudnione przez niemożność ukierunkowania działania na konkretne receptory i obszary mózgu.

W ramach obecnego badania naukowcy wykorzystali syntetyczne przeciwciała, które wcześniej opracowali w celu oddziaływania na szlak sygnałowy Wnt. Mogą oni selektywnie aktywować ten szlak sygnałowy, aby skłonić komórki macierzyste śródmózgowia do przekształcenia się w neurony poprzez celowe oddziaływanie na konkretne receptory w tym szlaku. Wyniki badania opublikowano niedawno w czasopiśmie „Development”.

Większość dotychczasowych badań mających na celu aktywację szlaku sygnałowego Wnt opierała się na inhibitorze enzymu GSK3. Metoda ta angażuje wiele szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za proliferację i różnicowanie komórek macierzystych, co może prowadzić do niezamierzonych skutków dla nowo wytworzonych neuronów oraz aktywacji komórek, które nie należą do grupy docelowej. Naukowcy opracowali skuteczną metodę stymulacji różnicowania komórek macierzystych w celu wytworzenia neuronów w śródmózgowiu. Kolejnym obiecującym wynikiem badań było to, że wszczepienie sztucznie wyhodowanych neuronów w modelu gryzoniowym z chorobą Parkinsona doprowadziło do poprawy w zakresie ograniczeń ruchowych u tych zwierząt.

Kolejnym krokiem naukowców będzie kontynuacja badań na gryzoniach lub innych odpowiednich modelach w celu porównania wyników aktywacji receptora FZD5 i hamowania GSK3. Eksperymenty te pozwolą potwierdzić, która metoda jest skuteczniejsza w łagodzeniu objawów choroby Parkinsona, jeszcze przed rozpoczęciem badań klinicznych.

Nowo odkryta mutacja genetyczna chroni przed chorobą Parkinsona

Według najnowszych badań przeprowadzonych przez USC Leonard Davis School of Gerontology nieznana dotąd mutacja genetyczna w małym białku zapewnia znaczną ochronę przed chorobą Parkinsona i otwiera nowy kierunek badań nad potencjalnymi metodami leczenia.

Stwierdzono, że wariant ten, zlokalizowany w mikrobiałku mitochondrialnym o nazwie SHLP2, zapewnia wysoki poziom ochrony przed chorobą Parkinsona; osoby z tą mutacją są o połowę mniej narażone na rozwój choroby niż osoby, które nie są nosicielami tej mutacji. Ta nieprawidłowa forma białka występuje stosunkowo rzadko i dotyczy głównie osób pochodzenia europejskiego. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „Molecular Psychiatry”.

Białko SHLP2 zostało po raz pierwszy odkryte w 2016 roku przez Pinchasa Cohena z USC Leonard Davis School i jest wytwarzane w mitochondriach komórki. Wcześniejsze badania przeprowadzone w laboratorium Cohena wykazały, że SHLP2 wiąże się z ochroną przed chorobami związanymi z wiekiem, w tym nowotworami, oraz że poziomy tego mikrobiałka ulegają zmianom u pacjentów z chorobą Parkinsona; wzrastają one, gdy organizm próbuje przeciwdziałać patologii tej choroby, jednak często nie udaje mu się zwiększyć produkcji wraz z postępem choroby.

To najnowsze odkrycie opiera się na wcześniejszych badaniach nad mitochondriami przeprowadzonych przez zespół z USC i stanowi postęp na styku nauk o długowieczności, medycyny precyzyjnej oraz badań nad mikroproteinami. Badanie to poszerza wiedzę na temat przyczyn powstawania choroby Parkinsona oraz możliwości opracowania nowych terapii tej wyniszczającej choroby. Ponieważ większość badań dotyczy dobrze znanych genów kodujących białka w jądrze komórkowym, podkreśla to znaczenie badań nad mikroproteinami mitochondrialnymi jako nowego podejścia do profilaktyki i leczenia chorób związanych ze starzeniem się.

Ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona zmniejszone dwukrotnie

W ramach tego badania pierwsza autorka, Su-Jeong Kim, adiunkt w dziedzinie gerontologii w USC Leonard Davis School, przeprowadziła serię eksperymentów z wykorzystaniem autorskiego procesu odkrywania mikrobiałek opracowanego przez laboratorium, który rozpoczyna się od analizy opartej na danych w celu zidentyfikowania wariantów genetycznych związanych z chorobą. Tysiące uczestników badań z projektów Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study oraz Framingham Heart Study zostało przebadanych pod kątem wariantu SHLP2. Porównując warianty genetyczne w mitochondrialnym DNA pacjentów z chorobą Parkinsona i osób z grupy kontrolnej, naukowcy odkryli wariant o silnym działaniu ochronnym, który występuje u 1% Europejczyków i zmniejsza ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona dwukrotnie, do 50% średniej.

Następnie wykazali, że ten naturalnie występujący wariant prowadzi do zmiany sekwencji aminokwasowej i struktury białkowej SHLP2. Mutacja ta – polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) lub zmiana pojedynczej litery w kodzie genetycznym białka – jest zasadniczo wariantem typu „zysk funkcji”, który wiąże się z wyższą ekspresją białka SHLP2 i zwiększa stabilność tego mikrobiałka. Zgodnie z wynikami badania wariant SHLP2 jest bardzo stabilny w porównaniu z typem bardziej powszechnym i zapewnia lepszą ochronę przed dysfunkcją mitochondriów.

Wykorzystując ukierunkowane techniki spektrometrii masowej, zespół badawczy był w stanie wykryć obecność tego niewielkiego peptydu w neuronach i odkrył, że SHLP2 wiąże się specyficznie z enzymem w mitochondriach, znanym jako kompleks mitochondrialny 1. Enzym ten ma kluczowe znaczenie, a osłabienie jego funkcji wiąże się nie tylko z chorobą Parkinsona, ale także z udarami mózgu i zawałami serca. Zwiększona stabilność wariantu SHLP2 oznacza, że mikrobiałko to wiąże się bardziej stabilnie z kompleksem mitochondrialnym 1, zapobiegając spadkowi aktywności enzymu, a tym samym ograniczając dysfunkcję mitochondriów. Jak podano w badaniu, korzyści płynące z mutowanej formy SHLP2 zaobserwowano zarówno w eksperymentach in vitro na próbkach tkanki ludzkiej, jak i w mysich modelach choroby Parkinsona.

Dane ujawniają biologiczne skutki konkretnego wariantu genetycznego oraz możliwe mechanizmy molekularne, dzięki którym mutacja ta może zmniejszać ryzyko wystąpienia choroby Parkinsona. Odkrycia te mogą stanowić wskazówki dla opracowywania terapii oraz dostarczyć plan działania pozwalający na zrozumienie innych mutacji w mikroproteinach mitochondrialnych.