Fyziologické procesy človeka sú podobne ako u všetkých živých bytostí ovplyvnené cirkadiánnymi rytmami. Narušenie našich vnútorných hodín v dôsledku čoraz nevyváženejšieho životného štýlu priamo súvisí s prudkým nárastom počtu prípadov cukrovky 2. typu. Akým mechanizmom? Tím zo Ženevskej univerzity (UNIGE) a ženevských univerzitných nemocníc (HUG) vo Švajčiarsku poodhalil časť závoja: toto narušenie ovplyvňuje metabolizmus tukov v bunkách, ktoré vylučujú hormóny regulujúce glukózu. Zdá sa, že ovplyvnené sú najmä sfingolipidy a fosfolipidy, tuky nachádzajúce sa na bunkovej membráne. Táto zmena lipidových profilov potom vedie k stuhnutiu membrány týchto buniek. Tieto zistenia, publikované v časopise PLOS Biology, poskytujú ďalšie dôkazy o význame cirkadiánneho rytmu pri metabolických poruchách.

Diabetes a cirkadiánny rytmus

Podiel ľudí s cukrovkou sa v posledných desaťročiach výrazne zvýšil. Podľa Medzinárodnej diabetologickej federácie (IDF) žije na celom svete približne 589 miliónov dospelých (vo veku od 20 do 79 rokov) s cukrovkou, čo je približne 1 z 9 dospelých. Cukrovka je chronická metabolická porucha, pri ktorej telo neprodukuje dostatok inzulínu alebo ho správne nevyužíva. To spôsobuje trvalé zvyšovanie hladiny cukru v krvi, čo môže z dlhodobého hľadiska poškodiť cievy a nervy. Diabetes 1. typu je zvyčajne spôsobený autoimunitnou reakciou, zatiaľ čo diabetes 2. typu často súvisí s faktormi životného štýlu, ako je strava, nedostatok pohybu a genetické predispozície.

Cirkadiánny rytmus – naše vnútorné biologické hodiny – má priamy vplyv na metabolizmus, a tým aj na riziko vzniku cukrovky. Cirkadiánny rytmus kontroluje, ako dobre dokáže naše telo regulovať hladinu cukru v krvi. Poruchy podporujú inzulínovú rezistenciu a zvyšujú riziko vzniku cukrovky.

1. Regulácia inzulínu a cukru v krvi

Mnohé metabolické procesy sa riadia rytmom deň-noc. Citlivosť organizmu na inzulín je najvyššia ráno a počas dňa klesá. Ak je tento rytmus narušený (napr. neskorým jedlom, prácou na zmeny, nedostatkom spánku), telo je menej schopné využívať inzulín, čo spôsobuje zvýšenie hladiny cukru v krvi.

2. Nedostatok spánku a zhoršená tolerancia glukózy

Príliš málo alebo nepravidelný spánok vedie k zníženej tolerancii glukózy a inzulínovej rezistencii – dvom kľúčovým mechanizmom vzniku cukrovky 2. typu. Aj niekoľko nocí nedostatku spánku môže spôsobiť merateľné zhoršenie.

3. Hormonálne zmeny

Hormóny ako kortizol a melatonín sa tiež riadia cirkadiánnym rytmom.

• Zvýšená hladina kortizolu v nesprávnom dennom čase zvyšuje hladinu cukru v krvi.
• Nízke hladiny melatonínu alebo mutácie v melatonínovom receptore (MTNR1B) sú spojené so zvýšeným rizikom cukrovky.

4. Vplyv práce na zmeny

Ľudia, ktorí pracujú v noci alebo majú často sa meniace zmeny, majú výrazne zvýšené riziko cukrovky 2. typu. Dôvod: trvalý posun vnútorných hodín, nesprávne načasovanie jedál a spánkový deficit.

5. Čas stravovania

Neskoré alebo veľmi nepravidelné jedlá narúšajú cirkadiánny rytmus pankreasu. To má za následok menšie alebo neprimerané vylučovanie inzulínu, čo dlhodobo zaťažuje metabolizmus.

Vplyv lipidov

Lipidy sú rozmanitou skupinou prirodzene sa vyskytujúcich tukov a látok podobných tukom. Ich spoločným znakom je, že nie sú rozpustné alebo sú len slabo rozpustné vo vode, ale sú dobre rozpustné v rozpúšťadlách rozpustných v tukoch (lipofilných).

Medzi najdôležitejšie lipidy patria:

• Tuky (triglyceridy ): zásoby energie v tele.
• Fosfolipidy: Hlavné zložky bunkových membrán.
• Steroly (napr. cholesterol): Stavebné kamene pre hormóny a bunkové membrány.
• Mastné kyseliny: Základné stavebné prvky mnohých lipidov; môžu byť nasýtené alebo nenasýtené.

Lipidy majú rôzne bunkové funkcie. Ako jedna z hlavných zložiek bunkových membrán sa podieľajú na signálnych dráhach, ktorými bunky komunikujú medzi sebou a s okolím. „Už nejaký čas vieme, že narušenie cirkadiánnych hodín úzko súvisí s metabolickými ochoreniami, ako je cukrovka 2. typu, pri ktorej telo už nie je schopné účinne regulovať hladinu cukru v krvi,“ vysvetlila Charna Dibnerová, profesorka na katedrách chirurgie a bunkovej fyziológie a metabolizmu, ako aj v Diabetologickom centre lekárskych fakúlt UNIGE a HUG, ktorá viedla tento výskum. „Je tiež známe, že lipidy hrajú dôležitú úlohu pri metabolických poruchách. Vplyv cirkadiánneho rytmu na funkcie lipidov však doteraz nebol známy.“

Komplexný in vitro model ľudských molekulárnych hodín

Langerhansove ostrovčeky sú zhluky rôznych typov endokrinných buniek v pankrease, ktoré sú špecificky zodpovedné za vylučovanie inzulínu a glukagónu, hormónov, ktoré regulujú hladinu cukru v krvi. Aby vedci pochopili, ako sú lipidy ovplyvnené cirkadiánnymi rytmami, analyzovali profily kolísania viac ako 1 000 lipidov v ľudských ostrovčekoch od ľudí s cukrovkou 2. typu a zdravých jedincov. Experimentálny dizajn, ktorý výskumníci použili, je mimoriadne zložitý. „Keď skúmame napríklad sval, môžeme vykonať biopsiu každú hodinu. Pri vnútorných orgánoch, ako je srdce, pečeň alebo pankreas, ako v tomto prípade, to samozrejme nie je možné. Preto sme museli vyvinúť model narušených molekulárnych hodín in vitro s použitím ľudských pankreatických ostrovčekov,“ vysvetlil Volodymyr Petrenko, výskumník v laboratóriu Charny Dibnerovej a prvý autor tejto štúdie.

V živom organizme centrálne hodiny v mozgu koordinujú periférne hodiny v bunkách všetkých orgánov podľa vonkajších podnetov. V laboratóriu preto vedci tieto centrálne hodiny umelo nahradili, aby bunky resynchronizovali. V skutočnosti si každá bunka in vitro zachováva svoj vlastný rytmus, ale bez celkovej koordinácie. Práca výskumníkov však bola zameraná práve na pochopenie toho, ako rytmy vytvorené v mnohobunkovej populácii a potrebné pre funkciu endokrinného pankreasu ako celku riadia vnútrobunkový metabolizmus lipidov.

Stuženie membrány

Porovnanie buniek ostrovčekov ľudí s cukrovkou 2. typu a zdravých ľudí ukázalo, že lipidové profily počas dňa kolíšu oveľa viac, ako sa doteraz predpokladalo. A nelíšia sa len lipidové profily ostrovčekových buniek diabetikov a nediabetikov, ale aj spôsob, akým počas dňa kolíšu. Okrem toho vedci pozorovali obzvlášť veľké zmeny v časovom profile fosfolipidov a sfingolipidov, dvoch tried lipidov, ktoré sú hlavnými zložkami bunkovej membrány. Nedávne štúdie ukázali súvislosť medzi týmito fosfolipidmi a sfingolipidmi a stratou schopnosti produkcie inzulínu, ktorá je typická pre diabetes 2. typu.

Štúdia vedcov ukazuje rovnakým smerom: pozorovali, že ostrovčekové bunky s narušenými hodinami vykazovali hromadenie fosfo- a sfingolipidov, ktoré stužovali membránu. To môže zhoršiť schopnosť bunky rozpoznávať signály z prostredia, a tak uvoľňovať inzulín v prípade potreby. Okrem toho vedci dokázali tento jav reprodukovať v zdravých bunkách pankreasu umelým narušením ich cirkadiánnych hodín. Štúdie pokračujú s cieľom pochopiť presnú príčinu a mechanizmus tohto javu. Táto práca po prvýkrát stanovuje priamu súvislosť medzi narušením cirkadiánnych hodín a lipidovými zmenami typickými pre diabetikov.