Prakticky každá bunka v ľudskom tele má vnútorné hodiny. Tieto hodiny sú riadené centrálnymi hodinami v mozgu. V rámci normálneho biologického procesu nazývaného synchronizácia centrálne hodiny koordinujú denné rytmy v tele tak, aby každá bunka a tkanivo rozpoznali rovnaký vonkajší denný čas. Znalosť miestneho času pomáha nášmu telu regulovať základné procesy, napríklad kedy spať a byť bdelý, kedy jesť a akú teplotu udržiavať, ako aj mnohé ďalšie dôležité funkcie.

Smrteľne nebezpečný útočník si však čas udržiava rovnakým spôsobom. Glioblastóm je agresívny, nevyliečiteľný nádor mozgu, ktorý je najčastejším zhubným nádorom mozgu u dospelých. Nový výskum Washingtonskej univerzity v St. Louis ukazuje, že glioblastóm má vnútorné hodiny a synchronizuje svoj denný rytmus s rytmom svojho hostiteľa – a využíva jeho rytmus. Mozgové nádory tak rastú v reakcii na denné uvoľňovanie steroidných hormónov, ako je kortizol, hostiteľom.

Ako nádory glioblastómu reagujú na liek

Vedci z WashU zistili, že blokovanie cirkadiánnych signálov dramaticky spomaľuje rast glioblastómu a progresiu ochorenia. Tento proces fungoval na bunkách v kultivačnej miske aj na zvieratách s nádorom, ako sa uvádza v štúdii uverejnenej v časopise Cancer Cell. „Glioblastóm je riadený hormónmi vylučovanými tými istými centrálnymi hodinami v hostiteľovi, ktoré nastavujú pravidelné cirkadiánne rytmy tela,“ povedal Erik D. Herzog, PhD, Viktor Hamburger Distinguished Professor a profesor biológie v oblasti umenia a vied, hlavný autor štúdie. „Zablokovaním denného nárastu glukokortikoidnej signalizácie sa cirkadiánne rytmy glioblastómu oddelia od cirkadiánnych rytmov hostiteľa a progresia ochorenia sa u myší s nádorom dramaticky spomalí.“ „Náš predchádzajúci výskum nám pomohol vidieť vzorec,“ povedala Maria F. Gonzalez-Aponte, PhD, prvá autorka štúdie. „Či už sme skúmali klinické údaje, bunky získané od pacientov alebo myši s modelovými nádormi glioblastómu, chemoterapia vždy najlepšie fungovala v čase okolo normálneho bdenia. To nás priviedlo k myšlienke, že tieto nádory poznajú dennú dobu vonku.“

Tieto zistenia sú dôležité čiastočne preto, lebo ovplyvňujú spôsob, akým nádory glioblastómu reagujú na liek nazývaný dexametazón (DEX). DEX je syntetický steroid, ktorý sa často podáva pacientom s glioblastómom na zníženie opuchu mozgu po ožarovaní a operácii. Táto štúdia zistila, že podávanie DEX ráno podporuje rast nádorov u myší, zatiaľ čo jeho podávanie večer rast potláča.

Používanie DEX pri glioblastóme bolo dlhé roky kontroverzné, pričom štúdie ukazovali buď účinky podporujúce, alebo brzdiace rast,“ povedal Gonzalez-Aponte. Keďže vedci vedia, že glioblastóm má denný rytmus, okamžite si položili otázku, či denný čas podávania DEX môže vysvetliť tieto rozdielne výsledky, a zdá sa, že áno.

Nastavenie hodín

Každý deň, tesne predtým, ako sa človek alebo zviera zobudí – v reakcii na svetlo a iné signály z prostredia -, mozog vyšle signál nadobličkám, aby uvoľnili príval steroidných hormónov nazývaných glukokortikoidy. Tieto hormóny sa podieľajú na známej reakcii bojuj alebo utekaj. Regulujú však aj množstvo dôležitejších biologických procesov vrátane metabolizmu a imunitnej obrany. Za normálnych podmienok sa hladina glukokortikoidov dramaticky zvyšuje každý deň pred prebudením,“ povedal Gonzalez-Aponte. Ona a Herzog predpokladali, že glioblastóm reaguje na túto spoľahlivú dennú explóziu glukokortikoidov, aby synchronizoval svoje hodiny s hodinami svojho hostiteľa.

Aby Gonzalezová-Aponteová túto myšlienku overila, chcela najprv zistiť, či dokáže narušiť zmysel nádoru pre čas tým, že vynuluje cirkadiánny rytmus jeho hostiteľa. Umiestnila myši s nádorom do klietok, ktoré sa dali nastaviť na svetlo alebo tmu pomocou časovača. Zapínaním svetiel v rôznych časoch Gonzalez-Aponteová myši prinútila, aby si osvojili opačný časový rozvrh. To, že to funguje, zistila tak, že sledovala, kedy myši každý deň začali behať v kolobežkách.

Keď sa myši prispôsobili svojmu novému, obrátenému rozvrhu, vedci sledovali zmeny rakovinových buniek v nádoroch v ich mozgu. Použili novú metódu na mapovanie expresie hodinových génov v rakovinových bunkách voľne sa pohybujúcich myší – údaje zbierali každú minútu počas niekoľkých dní. Vedci zistili, že dva hodinové gény v rakovinových bunkách, Bmal1 a Per2, zmenili svoje rozvrhy, keď myši zmenili svoje rozvrhy. Zistili, že Bmal1 a Per2 robia to isté, čo myš v kolese. To znamená, že rakovinové bunky resynchronizujú svoje denné rytmy, keď myš resynchronizuje svoju pohybovú aktivitu. Podobne, keď sa myši budili a spali podľa vlastných cirkadiánnych cyklov bez akýchkoľvek časových signálov z prostredia, nádory zostali synchronizované s hostiteľom.

Čo to znamená pre liečbu

Glukokortikoidy sú len jedným z cirkadiánnych signálov, ktoré preukázateľne synchronizujú hodiny v bunkách v tele. Glukokortikoidy sú však dôležité v kontexte liečby rakoviny, pretože syntetické verzie týchto steroidných hormónov sa niekedy používajú vo vysokých dávkach na liečbu symptómov, ktoré sa objavujú u pacientov s rakovinou po operácii a liečbe. DEX je jedným z týchto syntetických glukokortikoidov. Často sa podáva ako doplnok k chemoterapii a môže sa podávať pacientom s glioblastómom na zníženie edému mozgu, ktorý vzniká po operácii a ožarovaní. Napriek jeho rozšírenému používaniu lekári a vedci naďalej hlásia zmiešané výsledky používania DEX. Niektoré štúdie preukázali, že DEX má účinky potláčajúce nádor, zatiaľ čo iné ukázali, že DEX podporuje proliferáciu buniek glioblastómu. Gonzalez-Aponte a Herzog vyslovili hypotézu, že ak má glioblastóm svoje vlastné spoľahlivé cirkadiánne rytmy, potom by sa jeho odpoveď na DEX – syntetický glukokortikoidný hormón – mohla líšiť v závislosti od dennej doby, kedy bol DEX podaný.

Navrhli sériu ďalších experimentov, ktoré ukázali, že glukokortikoidy podporujú alebo potláčajú rast buniek glioblastómu v závislosti od dennej doby. Na myšiach s glioblastómovými nádormi mozgu výskumníci zistili, že veľkosť nádoru sa výrazne zväčšila, keď sa DEX podával ráno v porovnaní s večernými alebo kontrolnými aplikáciami. Tieto zistenia u myší majú vplyv na používanie glukokortikoidov, ako je DEX, v klinickej praxi. Je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či existujú časy počas dňa, kedy sa DEX môže použiť na zníženie edému mozgu bez toho, aby sa podporil rast glioblastómov. Vedci použili údaje z verejne dostupnej databázy rakoviny a zistili, že pacienti s glioblastómom majú tendenciu žiť o 60 % dlhšie, ak ich nádor exprimuje menej glukokortikoidných receptorov. To ich povzbudzuje k vykonaniu klinických skúšok zameraných na zamedzenie rannej liečby DEX.