En séparant les avantages thérapeutiques des effets indésirables des médicaments connus contre l’obésité, des chercheurs du Monell Chemical Senses Center ont découvert une population de neurones dans le cerveau qui contrôle la prise de nourriture sans provoquer de nausées chez les modèles animaux. L’étude, publiée dans la revue Nature, décrit deux circuits neuronaux distincts qui contrôlent des effets différents d’un même médicament. Les médicaments étudiés font partie des médicaments amaigrissants les plus efficaces, connus sous le nom d’agonistes à longue durée d’action du récepteur du peptide 1 de type glucagon (GLP1R), qui déclenchent des réponses neurochimiques par l’intermédiaire de récepteurs exprimés dans l’organisme.
Les neurones médiateurs de la satiété et de la nausée agissent différemment
L’un des médicaments à base de GLP1 les plus efficaces et les plus populaires – appelé semaglutide et commercialisé sous les noms d’Ozempic® et de Wegovy® – a obtenu des résultats impressionnants en matière de perte de poids lors d’essais cliniques. L’obésité est un problème mondial, de plus en plus de personnes étant aux prises avec un excès de poids. Selon l’auteur principal de l’étude, Amber L. Alhadeff, PhD, Monell Assistant Member, l’un des obstacles au traitement médicamenteux de l’obésité réside dans les effets secondaires tels que les nausées et les vomissements. Les chercheurs ne savaient pas vraiment si ces effets secondaires désagréables étaient liés ou nécessaires à la perte de poids.
Pour le savoir, l’équipe Monell a examiné les circuits cérébraux qui relient la sensation de satiété après un repas aux circuits qui provoquent l’évitement de la nourriture en cas de nausée. Ils ont découvert que les neurones du cerveau postérieur médient les deux effets de ces médicaments anti-obésité et, de manière surprenante, ils ont également découvert que les neurones individuels qui médient la satiété et la nausée sont différents.
La population de neurones du Nucleus Tractus Solitarius, cible de futurs médicaments contre l’obésité
L’imagerie à deux photons des neurones GLP1R dans le cerveau postérieur de souris vivantes a montré que la plupart des neurones individuels sont réglés pour répondre soit à des stimuli nutritifs, soit à des stimuli aversifs, mais pas aux deux. En outre, l’étude a révélé que les neurones GLP1R d’une partie du cerveau postérieur, appelée aire postrema, sont plus sensibles aux stimuli aversifs, tandis que les neurones GLP1R d’une autre zone, le nucleus tractus solitarius, sont plus sensibles aux stimuli nutritifs.
Ensuite, l’équipe a manipulé séparément les deux groupes de neurones GLP1R pour comprendre leurs effets sur le comportement. Ils ont constaté que l’activation des neurones du nucleus tractus solitarius provoquait la satiété sans comportement d’aversion, tandis que l’activation des neurones de l’aire postrema provoquait une forte réponse d’aversion. Il est important de noter que les médicaments anti-obésité ont réduit la prise alimentaire même lorsque la voie de l’aversion était inhibée.
Ces résultats surprenants suggèrent que la population de neurones du nucleus tractus solitarius (région du cerveau responsable de la perception du goût) pourrait être une cible pour de futurs médicaments contre l’obésité afin de réduire la prise de nourriture sans rendre les gens malades. La mise au point de médicaments expérimentaux contre l’obésité qui activent sélectivement cette population pourrait favoriser la perte de poids tout en évitant les effets secondaires indésirables. En fait, selon les auteurs, le concept de séparation des effets thérapeutiques et secondaires au niveau du circuit neuronal pourrait théoriquement être appliqué à tout médicament ayant des effets secondaires.
