Bij chronische hepatitis B bevat de lever immuuncellen die cellen die besmet zijn met het hepatitis B-virus zouden kunnen vernietigen, maar die inactief zijn. Een team van de Technische Universiteit München (TUM) heeft ontdekt dat cellen in de bloedvaten van de lever een ‘slaaptimer’ activeren die de immuuncellen uitschakelt. Een aanval op dit mechanisme zou een startpunt kunnen zijn voor immuuntherapieën.

Hepatitis B en de gevolgen

Hepatitis B is een wijdverspreide ziekte. Volgens schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) lijden wereldwijd 250 miljoen mensen aan chronische hepatitis B. Het meest voorkomende gezondheidsgevolg van chronische hepatitis B is leverschade. Vaak is niet het virus zelf verantwoordelijk voor de schade, maar de immuunrespons van het lichaam op de geïnfecteerde cellen: immuuncellen veroorzaken ontstekingsprocessen die kunnen leiden tot fibrose – littekenvorming in het leverweefsel – en leverkanker.

Bij chronische hepatitis B probeert het eigen immuunsysteem van het lichaam de geïnfecteerde levercellen te vernietigen, wat leidt tot langdurige schade en toch niet in staat is om het virus te verwijderen. Vooral bij chronische infecties zijn sommige immuuncellen waarvan de receptoren het hepatitis B-virus zouden kunnen herkennen en vernietigen, inactief.

Nieuwe manieren om een chronische hepatitis B-infectie effectief te behandelen

Een team onder leiding van prof. Knolle beschrijft de reden hiervoor in Nature. Het hepatitis B-virus infecteert specifiek hepatocyten. Deze cellen vormen het grootste deel van het leverweefsel. Ze worden gevoed door kleine bloedvaten die zijn bekleed met endotheelcellen. Immuuncellen die via het bloed de lever binnenkomen, bereiken de geïnfecteerde hepatocyten alleen via speciale openingen in deze endotheelcellen. Ze stoten uitsteeksels uit door deze openingen om de geïnfecteerde hepatocyten te bereiken en hun vernietiging in gang te zetten. Daarbij worden ze gedwongen in nauw contact te komen met de endotheelcellen.

De onderzoekers tonen aan dat de endotheelcellen een soort moleculaire timer in gang zetten in bepaalde immuuncellen – cytotoxische T-cellen die met het hepatitis B-virus geïnfecteerde hepatocyten kunnen herkennen”, zegt dr. Miriam Bosch, eerste auteur van de studie. De timer begint te lopen zodra de T-cellen in contact komen met de geïnfecteerde hepatocyten. Hoe langer de T-cellen in contact staan met de endotheelcellen, hoe zwakker hun activiteit wordt – vergelijkbaar met het volume van muziek, dat afneemt voordat de slaaptimer het volledig uitschakelt.

Concreet gebruiken de endotheelcellen de cAMP-PKA-route om de signaaloverdracht van de receptoren uit te schakelen waarmee de T-cellen het hepatitis B-virus herkennen en waardoor ze worden geactiveerd. Als gevolg daarvan vallen de immuuncellen de geïnfecteerde cellen niet langer aan en kunnen ze zich vooral niet meer vermenigvuldigen. De onderzoekers denken dat dit mechanisme is geëvolueerd om de lever te beschermen. De tijdslimiet voorkomt dat de immuuncellen zich tijdens een infectie te veel vermenigvuldigen en mogelijk ernstige schade aan de lever veroorzaken wanneer de geïnfecteerde hepatocyten worden vernietigd. In sommige gevallen is het tijdsvenster voor het bestrijden van het virus echter blijkbaar te kort en ontsnapt het virus aan de controle van het immuunsysteem. Omdat nieuwe T-cellen voortdurend de geïnfecteerde hepatocyten aanvallen, leidt chronische hepatitis B ondanks het beschermende mechanisme tot orgaanschade, en wordt nu gezocht naar manieren om dit mechanisme te beïnvloeden.

Op deze manier zouden we het immuunsysteem kunnen ondersteunen bij het effectief bestrijden van een chronische hepatitis B-infectie. Enerzijds zijn gerichte immuuntherapieën denkbaar waarbij T-cellen zodanig worden gemanipuleerd dat ze niet langer ontvankelijk zijn voor de signalen van de endotheelcellen. Anderzijds zou het ook mogelijk kunnen zijn om het mechanisme uit te schakelen met behulp van kleine moleculen die zich op dit mechanisme richten. Het is echter van cruciaal belang dat de werkzame stoffen specifiek aan immuuncellen in de lever worden afgegeven, zodat geen vitale processen in andere cellen van het lichaam worden beïnvloed. De onderzoekers zijn van mening dat dergelijke therapieën het effect van vaccinaties kunnen versterken en zo kunnen helpen bij de bestrijding van chronische hepatitis B, die vooral in armere regio’s van de wereld wijdverspreid is.