Vedci objavili spôsob, ako lepšie riadiť predklinickú tvorbu kľúčových neurónov, ktoré sú poškodené pri Parkinsonovej chorobe, čím odhalili nový prístup k ochoreniu, na ktoré neexistuje liek a pre ktoré je k dispozícii len málo účinných spôsobov liečby.

Účinná metóda: stimulácia diferenciácie kmeňových buniek na tvorbu neurónov v strednom mozgu

Parkinsonova choroba je druhou najčastejšou neurologickou chorobou po Alzheimerovej chorobe. V priemere trpí Parkinsonovou chorobou približne 1 až 2 ľudia z 1 000. Ochorenie sa prejavuje hlavne po 50. roku života a postihuje najmä starších mužov. Vedie k postupnému zhoršovaniu pohyblivosti, bolesti, poruchám spánku a psychickým problémom.

Vedci z Torontskej univerzity použili protilátku na selektívnu aktiváciu receptora v molekulárnej signálnej dráhe zodpovednej za vývoj dopaminergických neurónov. Tieto neuróny produkujú dopamín, neurotransmiter dôležitý pre zdravie mozgu. Výskumníci po celom svete sa snažia podnietiť kmeňové bunky, aby sa diferencovali na dopaminergické neuróny a nahradili tak tie, ktoré u pacientov s Parkinsonovou chorobou zanikli. Tieto snahy však čiastočne brzdila neschopnosť zamerať sa na špecifické receptory a oblasti mozgu.

Výskumníci v tejto štúdii použili syntetické protilátky, ktoré predtým vyvinuli na cielené pôsobenie na Wnt signálnu dráhu. Týmito protilátkami môžu selektívne aktivovať túto signálnu dráhu a vyvolať tak diferenciáciu kmeňových buniek stredného mozgu na neuróny, a to prostredníctvom cieleného pôsobenia na špecifické receptory v tejto dráhe. Štúdia bola nedávno uverejnená v časopise Development.

Väčšina predchádzajúcich výskumných snáh o aktiváciu signálnej dráhy Wnt sa spoliehala na inhibítor enzýmu GSK3. Táto metóda zahŕňa viacero signálnych dráh pre proliferáciu a diferenciáciu kmeňových buniek, čo môže viesť k nežiaducim účinkom na novo vytvorené neuróny a k aktivácii buniek, ktoré nie sú súčasťou cieľa. Výskumníci vyvinuli účinnú metódu na stimuláciu diferenciácie kmeňových buniek s cieľom produkovať neuróny v strednom mozgu. Ďalším sľubným výsledkom štúdie bolo, že implantácia umelo vyprodukovaných neurónov do modelu hlodavca s Parkinsonovou chorobou viedla k zlepšeniu obmedzenia pohybu u hlodavca.

Ďalším krokom výskumníkov bude pokračovanie v štúdiách na hlodavcoch alebo iných vhodných modeloch s cieľom porovnať výsledky aktivácie receptora FZD5 a inhibície GSK3. Tieto experimenty potvrdia, ktorá metóda je účinnejšia pri zmierňovaní príznakov Parkinsonovej choroby ešte pred začatím klinických štúdií.

Novo objavená genetická mutácia chráni pred Parkinsonovou chorobou

Podľa nedávnej štúdie z USC Leonard Davis School of Gerontology poskytuje doteraz neidentifikovaná genetická mutácia v malom proteíne významnú ochranu pred Parkinsonovou chorobou a otvára nový smer výskumu potenciálnych liečebných metód.

Zistilo sa, že táto varianta, nachádzajúca sa v mitochondriálnom mikroproteíne nazývanom SHLP2, poskytuje vysokú ochranu pred Parkinsonovou chorobou; u jedincov s touto mutáciou je pravdepodobnosť vzniku tejto choroby len polovičná v porovnaní s tými, ktorí túto mutáciu nemajú. Táto abnormálna forma proteínu je pomerne vzácna a vyskytuje sa hlavne u ľudí európskeho pôvodu. Výsledky boli uverejnené v časopise Molecular Psychiatry.

Proteín SHLP2 prvýkrát objavil v roku 2016 Pinchas Cohen na USC Leonard Davis School a produkuje sa v mitochondriách bunky. Predchádzajúci výskum z laboratória Cohena zistil, že SHLP2 súvisí s ochranou pred chorobami súvisiacimi so starnutím, vrátane rakoviny, a že hladiny tohto mikroproteínu sa u pacientov s Parkinsonovou chorobou menia; zvyšujú sa, keď sa telo snaží pôsobiť proti patológii Parkinsonovej choroby, avšak s postupom ochorenia sa často nedarí zvýšiť jeho produkciu.

Tento najnovší objav nadväzuje na predchádzajúci mitochondriálny výskum tímu z USC a predstavuje pokrok na rozhraní vedy o dlhovekosti, presnej medicíny a výskumu mikroproteínov. Táto štúdia prispieva k lepšiemu pochopeniu toho, prečo ľudia môžu ochorieť na Parkinsonovu chorobu a ako je možné vyvinúť nové terapie pre túto devastujúcu chorobu. Keďže väčšina výskumu sa zameriava na dobre známe gény kódujúce proteíny v jadre bunky, tento objav zdôrazňuje dôležitosť štúdia mitochondriálnych mikroproteínov ako nového prístupu k prevencii a liečbe chorôb súvisiacich so starnutím.

Riziko Parkinsonovej choroby znížené o polovicu

V rámci tejto štúdie vedúca autorka Su-Jeong Kim, docentka gerontológie na USC Leonard Davis School, viedla sériu experimentov s využitím vlastného laboratórneho postupu na objavovanie mikroproteínov, ktorý začína analýzou založenou na údajoch s cieľom identifikovať varianty podieľajúce sa na ochorení. Tisíce účastníkov štúdií z projektov Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study a Framingham Heart Study boli vyšetrení na prítomnosť varianty génu SHLP2. Porovnaním genetických variantov v mitochondriálnej DNA pacientov s Parkinsonovou chorobou a kontrolnej skupiny vedci objavili vysoko protektívny variant, ktorý sa vyskytuje u 1 % Európanov a znižuje riziko vzniku Parkinsonovej choroby na polovicu, teda na 50 % priemernej hodnoty.

Následne preukázali, že táto prirodzene sa vyskytujúca varianta vedie k zmene aminokyselinového reťazca a štruktúry proteínu SHLP2. Táto mutácia – polymorfizmus jedného nukleotidu (SNP) alebo zmena jedného písmena v genetickom kóde proteínu – je v podstate variantom so získanou funkciou, ktorý je spojený s vyššou expresiou SHLP2 a zvyšuje stabilitu tohto mikroproteínu. Podľa výsledkov je varianta SHLP2 v porovnaní s bežnejším typom veľmi stabilná a poskytuje lepšiu ochranu proti mitochondriálnej dysfunkcii.

Pomocou cielených techník hmotnostnej spektrometrie sa výskumnému tímu podarilo zistiť prítomnosť tohto malého peptidu v neurónoch a zistil, že SHLP2 sa špecificky viaže na enzým v mitochondriách, známy ako mitochondriálny komplex 1. Tento enzým je životne dôležitý a zníženie jeho funkcie súvisí nielen s Parkinsonovou chorobou, ale aj s mozgovými príhodami a infarktmi. Zvýšená stabilita variantu SHLP2 znamená, že tento mikroproteín sa viaže stabilnejšie na mitochondriálny komplex 1, čím zabraňuje poklesu aktivity enzýmu a tým zmierňuje mitochondriálnu dysfunkciu. Výhody mutovanej formy SHLP2 boli pozorované tak v in vitro experimentoch na vzorkách ľudského tkaniva, ako aj v myšacích modeloch Parkinsonovej choroby, uvádza štúdia.

Údaje odhaľujú biologické účinky konkrétnej génovej varianty a možné molekulárne mechanizmy, ktorými táto mutácia môže znižovať riziko Parkinsonovej choroby. Tieto zistenia by mohli nasmerovať vývoj liečebných postupov a poskytnúť návod na pochopenie ďalších mutácií v mitochondriálnych mikroproteínoch.