Alcuni ricercatori statunitensi sono riusciti a ripristinare più di due ore di sonno al giorno in topi che presentavano alterazioni simili a quelle dell’Alzheimer. Per farlo, non è stato necessario rimuovere i tipici depositi proteici presenti nel cervello né ridurne la quantità. L’intervento si è invece concentrato sulle cellule immunitarie iperattive. La scoperta potrebbe aprire la strada a un nuovo approccio per il trattamento dei disturbi del sonno associati al morbo di Alzheimer.

Il sistema immunitario del cervello può diventare un problema

I problemi di sonno nell’Alzheimer sono ben più di un semplice effetto collaterale fastidioso. Molte persone affette da questa malattia dormono in modo agitato, si svegliano frequentemente o trascorrono meno tempo nelle fasi importanti del sonno. Allo stesso tempo, i cambiamenti nel ciclo sonno-veglia possono diventare evidenti nelle prime fasi della malattia, a volte persino prima che i problemi di memoria siano chiaramente pronunciati. Il motivo per cui il morbo di Alzheimer alteri il sonno in modo così grave non è ancora del tutto chiaro. Un nuovo studio condotto da scienziati dell’Università del Kentucky negli Stati Uniti fornisce ora prove di un meccanismo finora sottovalutato: a quanto pare, le cellule immunitarie presenti nel cervello stesso possono contribuire a sbilanciare il naturale ritmo del sonno.

Negli esperimenti sui topi, il team di ricerca è riuscito a prolungare il sonno degli animali di oltre due ore al giorno. Particolarmente degno di nota: i depositi della proteina beta-amiloide, tipici dell’Alzheimer, sono rimasti intatti. I ricercatori non hanno quindi dovuto rimuoverli per ottenere un miglioramento significativo del sonno. I risultati pongono così in primo piano un’importante domanda: potrebbe essere che, nel caso dell’Alzheimer, non si tratti solo di combattere i depositi patologici, ma anche di controllare la risposta del cervello a tali depositi?

Per comprendere i risultati, vale la pena dare un’occhiata alle cosiddette cellule della microglia. Si tratta di cellule immunitarie specializzate che svolgono un’importante funzione protettiva nel sistema nervoso centrale. Riconoscono le cellule danneggiate, eliminano i detriti cellulari e rispondono alle potenziali minacce. Contribuiscono inoltre a mantenere l’equilibrio biologico nel cervello. Senza queste cellule, il sistema nervoso sarebbe notevolmente meno in grado di rispondere a lesioni e alterazioni patologiche. Nella malattia di Alzheimer, tuttavia, questi meccanismi protettivi sembrano subire un parziale squilibrio.

Una caratteristica distintiva della malattia è rappresentata dalle placche amiloidi. Si tratta di depositi di frammenti proteici che si accumulano all’esterno delle cellule nervose. Sono tra i segni distintivi più noti della patologia dell’Alzheimer e da anni sono al centro della ricerca. Quando le cellule microgliali rilevano tali depositi, reagiscono ad essi. Si ritiene che questa reazione contribuisca ad eliminare strutture potenzialmente dannose o a limitarne gli effetti. Allo stesso tempo, tuttavia, le cellule immunitarie possono rilasciare molecole di segnalazione infiammatorie, innescando così processi che si estendono oltre l’immediata vicinanza dei depositi.

Il risultato potrebbe essere una sorta di reazione eccessiva da parte del cervello: un meccanismo protettivo che, pur essendo in realtà destinato ad aiutare, finisce per compromettere sempre più il normale funzionamento del sistema nervoso. È proprio qui che entra in gioco il nuovo studio. Il team di ricerca voleva scoprire se fosse la reazione delle cellule microgliali stesse a disturbare il sonno, oppure se i problemi di sonno derivassero principalmente dai depositi di amiloide e dal danno diretto alle cellule nervose. I risultati suggeriscono che le cellule immunitarie svolgano un ruolo molto più attivo di quanto si pensasse in precedenza.

Cosa hanno esaminato i ricercatori nei cervelli dei topi

Per il loro studio, gli scienziati hanno utilizzato topi geneticamente modificati che sviluppano depositi di amiloide. Questi animali fungono da modello nella ricerca sull’Alzheimer per studiare specifici meccanismi della malattia in condizioni controllate. A titolo di confronto, il team ha incluso anche topi normali che subiscono i tipici cambiamenti legati all’età ma non presentano la stessa patologia amiloide. I ricercatori hanno esaminato gli animali in due diverse fasi di età: a sei mesi e a 18 mesi. Gli animali più giovani mostravano i primi segni di depositi amiloidi, mentre quelli più anziani presentavano un carico di depositi significativamente più avanzato.

Attraverso questo confronto, gli scienziati hanno cercato di rispondere a due domande: quali cambiamenti fanno parte del normale invecchiamento? E quali si verificano specificamente in relazione alla malattia simile all’Alzheimer? Nel farlo, non si sono limitati a osservare per quanto tempo gli animali dormivano. Hanno anche esaminato l’attività elettrica del cervello e la distribuzione delle cellule immunitarie. Per misurare il sonno, hanno utilizzato l’elettroencefalografia (EEG) e l’elettromiografia (EMG). L’EEG registra l’attività elettrica del cervello. L’EMG misura l’attività elettrica dei muscoli. Insieme, questi metodi consentono di distinguere tra lo stato di veglia e le diverse fasi del sonno.

Inoltre, i ricercatori hanno utilizzato una forma specializzata di microscopia a foglio di luce. In questa tecnica, il tessuto biologico viene preparato per l’esame e illuminato con un sottile foglio di luce laser. Le immagini possono essere utilizzate per creare rappresentazioni tridimensionali che forniscono una panoramica delle strutture in tutto il cervello. In questo modo, gli scienziati sono stati in grado di indagare dove si trovano le placche amiloidi e come sono distribuite le cellule microgliali nelle regioni cerebrali colpite e in quelle adiacenti. Ciò era importante perché il sonno non è controllato da una singola regione cerebrale. Piuttosto, diverse aree collaborano per regolare lo stato di veglia, la stanchezza e le varie fasi del sonno.

I disturbi del sonno sono comparsi precocemente – anche se i depositi hanno continuato ad aumentare in seguito

Una delle osservazioni più sorprendenti ha riguardato la tempistica dei problemi del sonno. I ricercatori si aspettavano che i disturbi del sonno peggiorassero con l’aumentare della quantità di depositi amiloidi. Dopotutto, nei modelli murini utilizzati, i depositi patologici aumentano significativamente nel tempo. Tuttavia, le misurazioni hanno rivelato un quadro diverso. Già all’età di sei mesi, gli animali con alterazioni simili a quelle dell’Alzheimer mostravano significativi deficit del sonno. Quando gli animali raggiunsero i 18 mesi di età e i depositi di amiloide erano aumentati in modo sostanziale, i cambiamenti del sonno osservati non continuarono a peggiorare nella stessa misura.

La quantità di placche e l’entità della perdita di sonno non si sono quindi evolute in modo proporzionale l’una rispetto all’altra. I ricercatori descrivono questa scoperta come un possibile effetto tetto. Ciò significa che un certo grado di disturbo del sonno era già stato raggiunto relativamente presto e non è aumentato in modo corrispondente nonostante un ulteriore aumento delle placche.

Una possibile spiegazione è che la risposta iniziale del sistema immunitario alle placche in via di sviluppo sia particolarmente cruciale. Una volta che le cellule microgliali vengono attivate e innescano processi che influenzano il sonno, gran parte del disturbo potrebbe essere già consolidato. Questa interpretazione richiede ulteriori approfondimenti. Tuttavia, i risultati suggeriscono che i cambiamenti precoci nel cervello possano essere particolarmente importanti per lo sviluppo dei disturbi del sonno.

L’Alzheimer altera il sonno in modo diverso rispetto al normale invecchiamento

Lo studio ha inoltre rivelato una differenza tra gli effetti dell’invecchiamento e i cambiamenti associati alla patologia simile all’Alzheimer. Il sonno è costituito da varie fasi che si alternano più volte nel corso della notte. Due categorie importanti sono il sonno REM e il sonno non REM. Il sonno REM è caratterizzato da movimenti oculari rapidi e da modelli distintivi di attività cerebrale. Durante questa fase si verificano con particolare frequenza sogni vividi. È inoltre associato all’elaborazione dei ricordi e ad altri processi cognitivi.

Il sonno non REM comprende diverse fasi, tra cui il sonno profondo. Questa fase è importante per i processi di recupero e per vari processi legati all’apprendimento, alla memoria e alla regolazione cerebrale. Nei topi normali, l’invecchiamento ha interessato principalmente il sonno REM. Al contrario, negli animali con patologia amiloide, il sonno non REM era particolarmente compromesso. Si tratta di una distinzione importante, che suggerisce che i disturbi del sonno associati al morbo di Alzheimer potrebbero non rappresentare semplicemente una manifestazione più marcata dei normali cambiamenti legati all’età.

Potrebbero invece essere in gioco meccanismi biologici diversi. Tuttavia, i risultati non significano che i cambiamenti del sonno osservati nei topi possano essere applicati direttamente al sonno umano. Forniscono piuttosto indizi su quali processi dovrebbero essere esaminati più da vicino in futuri studi sull’uomo.

L’esperimento cruciale: è stato rimosso l’87 per cento delle cellule della microglia

Per determinare se le cellule della microglia siano effettivamente responsabili della perdita di sonno, i ricercatori hanno effettuato un intervento mirato. Hanno somministrato ai topi il farmaco pexidartinib, noto anche come PLX3397. Il farmaco blocca un segnale che passa attraverso il cosiddetto recettore CSF1, di cui le cellule della microglia hanno bisogno per sopravvivere. Il trattamento è stato somministrato per un periodo di 14 giorni. Di conseguenza, il numero di cellule della microglia nel cervello si è ridotto di circa l’87%. Questo passaggio è stato cruciale per lo studio. Dopotutto, una semplice correlazione tra cellule immunitarie attivate e disturbi del sonno non dimostrerebbe che siano proprio le cellule immunitarie a causare effettivamente i problemi di sonno.

Grazie a questo intervento, i ricercatori hanno potuto verificare come cambia il sonno quando una grande percentuale di queste cellule non è più presente. Il risultato è stato chiaro: i topi trattati hanno dormito più di due ore in più al giorno. Allo stesso tempo, è migliorato il sonno non REM, la cui perdita era stata in precedenza particolarmente marcata. I risultati suggeriscono che le cellule microgliali non solo reagiscono ai cambiamenti patologici, ma contribuiscono anche attivamente allo sviluppo del deficit del sonno. Tuttavia, occorre sottolineare un’importante limitazione: i ricercatori non hanno rimosso le cellule in modo permanente, ma hanno invece studiato gli effetti di un trattamento temporaneo. Inoltre, l’esperimento è stato condotto sui topi, non sugli esseri umani.

Il sonno è migliorato anche se le placche amiloidi sono rimaste

È particolarmente interessante che la durata del sonno sia migliorata senza una corrispondente riduzione dei depositi di amiloide. Ciò distingue questo approccio dalle strategie che mirano principalmente a ridurre la quantità di depositi proteici patologici nel cervello. I risultati suggeriscono che almeno alcuni dei disturbi del sonno possano essere influenzati da un meccanismo diverso: la risposta immunitaria innescata dai depositi.

Ciò non significa che le placche amiloidi non siano importanti per il morbo di Alzheimer o che la loro rimozione non possa essere, in linea di principio, benefica. Lo studio non risponde a queste domande. Piuttosto, dimostra che gli effetti dei depositi sul sonno non possono essere spiegati esclusivamente dalla loro semplice presenza. Anche il modo in cui il cervello reagisce ad essi e i processi che vengono innescati di conseguenza sembrano essere determinanti.

Questa distinzione potrebbe rivestire grande importanza per la ricerca futura. Anche se riuscissimo a ridurre determinati depositi patologici, ciò non significa automaticamente che scompariranno tutti i cambiamenti che compromettono la qualità della vita delle persone affette. Al contrario, agire in modo mirato sui singoli meccanismi patologici potrebbe potenzialmente alleviare determinati sintomi senza curare completamente la malattia di base. È proprio questa possibilità a rendere così interessante questo approccio alla ricerca sui disturbi del sonno nella malattia di Alzheimer.

Perché un sonno di scarsa qualità potrebbe esacerbare un circolo vizioso

Il sonno non è semplicemente un periodo di riposo. Durante il sonno avvengono numerosi processi importanti per il funzionamento del cervello. Tra questi figurano l’elaborazione delle informazioni, il consolidamento di determinati ricordi e la regolazione del metabolismo. Anche i meccanismi coinvolti nella rimozione dei sottoprodotti metabolici dal cervello sono associati al sonno. Se questi processi vengono interrotti per un periodo prolungato, ciò può avere conseguenze sul funzionamento del cervello.

Nel morbo di Alzheimer, ciò potrebbe creare un circolo vizioso: i cambiamenti patologici nel cervello compromettono il sonno. A sua volta, un sonno di scarsa qualità potrebbe alterare le condizioni del cervello e compromettere i processi importanti per il suo normale funzionamento. Non è ancora stato determinato in modo definitivo se questo ciclo acceleri effettivamente la malattia in misura significativa nell’uomo. La relazione tra la malattia di Alzheimer e il sonno è complessa e probabilmente bidirezionale.

I disturbi del sonno possono essere un sintomo precoce associato alla malattia. Allo stesso tempo, alcuni studi hanno collegato un sonno di scarsa qualità a un aumento del rischio di deterioramento cognitivo. Tuttavia, non si può dedurre da ciò che ogni disturbo del sonno causi il morbo di Alzheimer o che migliorare la qualità del sonno prevenga la malattia. Soprattutto, il nuovo studio fornisce prove di un possibile nesso biologico: la risposta immunitaria del cervello potrebbe stabilire una connessione tra la patologia amiloide e il sonno disturbato. Se questo meccanismo dovesse svolgere un ruolo importante anche nell’uomo, agire specificamente su di esso potrebbe aiutare a trattare alcuni disturbi del sonno in futuro.

Uno studio pubblicato nel 2023 sulla rivista *Molecular Neurodegeneration* punta in una direzione simile. In quello studio, i ricercatori sono riusciti a migliorare il sonno nei topi con alterazioni simili a quelle dell’Alzheimer attivando in modo specifico determinate cellule nervose. Allo stesso tempo, hanno osservato cambiamenti nelle cellule microgliali, una riduzione dei depositi di amiloide e miglioramenti nei test di memoria. Quando agli animali è stato impedito di dormire durante il trattamento, alcuni di questi effetti positivi non si sono verificati. Ciò suggerisce che il sonno stesso abbia avuto un ruolo nei cambiamenti osservati. Resta da vedere se questo approccio possa essere applicato agli esseri umani.

Perché le cellule della microglia non possono essere semplicemente disattivate in modo permanente

Nonostante i risultati positivi, sarebbe errato considerare già ora la rimozione su larga scala delle cellule della microglia come una potenziale terapia standard. Queste cellule immunitarie svolgono numerose funzioni vitali: sono coinvolte nella difesa contro gli agenti patogeni, rispondono ai danni tissutali e contribuiscono a mantenere un ambiente funzionale per le cellule nervose. La loro rimozione su larga scala potrebbe quindi avere anche conseguenze indesiderate.

Un approccio terapeutico a lungo termine dovrebbe non solo migliorare il sonno, ma anche garantire che le importanti funzioni protettive del cervello vengano preservate. Ecco perché il team di ricerca sta esplorando un’altra possibilità: invece di eliminare le cellule della microglia, si potrebbe tentare di regolarne in modo specifico l’attività. L’obiettivo sarebbe quello di attenuare una risposta infiammatoria eccessiva senza sopprimere completamente la normale funzione immunitaria. Tuttavia, un approccio di questo tipo sarebbe terapeuticamente rilevante solo una volta che la sua efficacia e sicurezza fossero state confermate da studi accuratamente pianificati.

I farmaci esistenti possono essere d’aiuto?

I ricercatori stanno indagando se l’attività delle cellule della microglia possa essere potenzialmente influenzata attraverso il loro metabolismo cellulare. Come altre cellule, anche le cellule della microglia necessitano di energia. Esse modificano il proprio metabolismo quando rispondono a stimoli infiammatori o devono adattare le proprie funzioni. Questi cambiamenti potrebbero contribuire a far entrare le cellule immunitarie in uno stato in cui diventano eccessivamente attive. Il team sta quindi esaminando, tra le altre cose, se i farmaci esistenti possano influenzare questo metabolismo e limitare così gli effetti dannosi della risposta immunitaria.

Tra i principi attivi oggetto di studio figurano la metformina, utilizzata per il trattamento del diabete di tipo 2, e lo stiripentolo, impiegato per alcune forme di epilessia. Tuttavia, il riferimento a questi farmaci non significa che la loro efficacia contro i disturbi del sonno correlati all’Alzheimer sia già stata dimostrata. Essi sono oggetto di ulteriori ricerche e non dovrebbero essere utilizzati da soli per trattare l’Alzheimer o i disturbi del sonno sulla base di questi risultati.

Prima di poter prendere in considerazione un tale impiego, occorrerebbe innanzitutto chiarire se i principi attivi influenzino effettivamente i processi biologici desiderati, se migliorino la qualità del sonno e quali rischi sarebbero ad essi associati. Successivamente, sarebbero necessarie sperimentazioni cliniche per determinare se i risultati siano validi anche nell’uomo.

L’EEG come potenziale strumento per una diagnosi precoce

Lo studio può essere di interesse non solo per lo sviluppo di terapie. Esso fornisce inoltre prove del fatto che i cambiamenti simili a quelli dell’Alzheimer si riflettono in determinati modelli di attività elettrica cerebrale. A tal fine, i ricercatori hanno esaminato più da vicino i segnali EEG degli animali. Utilizzando metodi matematici, hanno scomposto l’attività misurata in diverse componenti. Ciò ha permesso loro di identificare cambiamenti relativi all’eccitabilità e alla coordinazione delle reti neurali.

Nei topi con patologia amiloide hanno riscontrato, tra le altre cose, segni di una maggiore eccitabilità nella corteccia cerebrale e di un’alterata coordinazione dell’attività tra le reti neurali. Tali modelli potrebbero contribuire in futuro a individuare con maggiore precisione i cambiamenti nella funzione cerebrale.

L’EEG presenta un vantaggio pratico in questo senso: è relativamente economico, non richiede interventi chirurgici e può essere eseguito ripetutamente. In futuro, i dispositivi indossabili potrebbero consentire misurazioni anche al di fuori delle cliniche specializzate.

I ricercatori vedono quindi un potenziale nell’indagare le misurazioni EEG come biomarcatori aggiuntivi. Un biomarcatore è una caratteristica misurabile che fornisce indicazioni su uno stato biologico o una malattia. Tuttavia, in base alle conoscenze attuali, un EEG da solo non è sufficiente per una diagnosi precoce affidabile del morbo di Alzheimer. Le caratteristiche osservate nello studio devono prima essere convalidate in studi clinici sull’uomo. Solo allora sarà possibile stabilire se possano costituire un utile complemento alle procedure diagnostiche consolidate.

Cosa significano i risultati per le persone affette da Alzheimer, e cosa non significano

Per le persone affette e le loro famiglie, l’idea di poter recuperare il sonno perduto è comprensibilmente di particolare interesse. I disturbi del sonno possono influire in modo significativo sulla vita quotidiana, rendere difficile la concentrazione e complicare anche l’assistenza alle persone affette da demenza. Il nuovo studio offre un approccio scientificamente fondato per comprendere meglio alcuni di questi problemi. Dimostra che il sonno potrebbe essere notevolmente migliorato in un modello animale, anche se i depositi di amiloide sono rimasti. Tuttavia, non vi sono ancora prove che questo effetto possa essere ottenuto negli esseri umani.

Non è inoltre chiaro se un miglioramento del sonno avrebbe un impatto duraturo sulla funzione mnemonica o su altri sintomi del morbo di Alzheimer. Lo studio ha esaminato principalmente il sonno e l’attività elettrica cerebrale. Non dimostra una cura per la malattia né un’inversione del processo neurodegenerativo sottostante. I risultati non dovrebbero quindi essere interpretati come un invito a modificare i farmaci attualmente in uso o ad assumere nuovi farmaci di propria iniziativa. Il loro valore risiede principalmente nell’identificazione di un potenziale meccanismo che ulteriori ricerche potranno approfondire in modo più dettagliato.

Una nuova prospettiva sul morbo di Alzheimer

La ricerca sull’Alzheimer si è a lungo concentrata in modo massiccio sui depositi proteici patologici e sui cambiamenti nelle cellule nervose. Questi aspetti rimangono importanti. Tuttavia, il nuovo studio evidenzia che anche la risposta del sistema immunitario potrebbe svolgere un ruolo indipendente in determinati sintomi. Le cellule della microglia potrebbero agire come una sorta di mediatore tra i depositi di amiloide e la regolazione del sonno. Se la loro attività dovesse diventare squilibrata, ciò potrebbe influenzare processi che si estendono ben oltre l’immediata vicinanza dei depositi. La possibilità di migliorare il sonno senza alterare la quantità di amiloide amplia quindi la nostra comprensione della malattia. Ciò suggerisce che sintomi diversi possano essere influenzati da meccanismi biologici diversi.

Il prossimo passo consiste nel determinare se i processi osservati possano essere rilevati anche nel cervello umano e se una regolazione mirata delle cellule della microglia offra effettivamente un beneficio terapeutico. In caso di esito positivo, ciò potrebbe portare, a lungo termine, a un nuovo approccio per alleviare i disturbi del sonno nell’Alzheimer e potenzialmente migliorare la qualità della vita delle persone affette. Fino ad allora, la scoperta più importante dello studio rimane di natura scientifica: nel modello murino, non era solo la quantità di depositi di amiloide a determinare la perdita di sonno. Anche la risposta delle cellule immunitarie ha svolto un ruolo significativo — e ha potuto essere modulata sperimentalmente. Lo studio indica quindi una promettente direzione di ricerca, ma non rappresenta ancora un trattamento pienamente sviluppato. Sono necessari ulteriori studi per determinare se il sonno nelle persone affette da Alzheimer possa essere migliorato in modo analogo.