Lasclérose en plaques est la maladie inflammatoire la plus courante du système nerveux central. Elle touche environ 2,8 millions de personnes dans le monde. Les symptômes comprennent des difficultés à se mouvoir, une faiblesse, des spasmes musculaires, une raideur, une dépression et des douleurs générales. À ce jour, il n’existe pas de traitement curatif. Les traitements visent plutôt à aider les patients à gérer leurs symptômes, à contrôler les poussées et à ralentir la progression de la maladie. Des neuroscientifiques de l’Université de Virginie ont découvert un moyen possible d’interrompre l’inflammation chronique responsable de la sclérose en plaques.
La nouvelle étude identifie un facteur majeur de la réponse auto-immune hyperactive et de la neuroinflammation qui caractérisent la sclérose en plaques. Le blocage de ce pivot dans un modèle de recherche sur la sclérose en plaques a permis de réduire l’inflammation et a donné aux chercheurs une cible de choix pour la mise au point de nouveaux traitements de la sclérose en plaques et d’autres maladies auto-immunes. La recherche a été menée par Andrea Merchak, étudiante diplômée en neurosciences, et ses collègues du laboratoire d’Alban Gaultier du département de neurosciences de l’école de médecine de l’université de Virginie et de son centre d’immunologie cérébrale et de la glie, ou BIG (Center for Brain Immunology and Glia).
Le rôle du microbiome intestinal dans la sclérose en plaques
Les scientifiques tentent constamment de comprendre les causes de la sclérose en plaques, et la recherche a déjà montré que le microbiome intestinal est impliqué. Les nouvelles découvertes de l’école de médecine de l’université de Virginie confirment cette hypothèse en montrant qu’un régulateur du système immunitaire présent dans les « tissus barrières » tels que l’intestin joue un rôle crucial dans la maladie. Selon les scientifiques, ces régulateurs reprogramment le microbiome intestinal pour favoriser une inflammation chronique nocive. En modulant le microbiome (un ensemble de micro-organismes qui vivent naturellement en nous), nous progressons dans la compréhension de la manière dont la réponse immunitaire peut devenir incontrôlable dans l’auto-immunité. Ces informations peuvent être utilisées pour trouver des interventions précoces.
Les experts ont bloqué l’activité du régulateur, appelé récepteur des hydrocarbures aryliques, dans les cellules immunitaires appelées cellules T, ce qui a eu un impact spectaculaire sur la production d’acides biliaires et d’autres métabolites dans les microbiomes de souris de laboratoire. Lorsque ce récepteur est désactivé, l’inflammation diminue et les souris se rétablissent.
Ces résultats suggèrent que les médecins pourraient un jour adopter une approche similaire pour perturber l’inflammation nocive chez les personnes atteintes de SEP. Toutefois, cela nécessitera beaucoup plus de recherches. Selon les scientifiques, il est important de mieux comprendre les interactions entre le système immunitaire et le microbiome. Néanmoins, cette nouvelle recherche jette des bases importantes pour les efforts futurs visant à cibler le microbiome afin de réduire l’inflammation qui cause la sclérose en plaques et d’autres maladies auto-immunes.
En raison de la complexité de la flore intestinale, les probiotiques sont difficiles à utiliser en clinique. Ce récepteur peut être facilement ciblé par des médicaments, ce qui pourrait constituer un moyen plus fiable de promouvoir un microbiome intestinal sain. Les chercheurs pensent que le réglage fin de la réponse immunitaire à l’aide du microbiome pourrait éviter aux patients de subir les puissants effets secondaires des médicaments immunosuppresseurs.
Protéines produites dans le foie et sclérose en plaques
Dans un modèle animal de sclérose en plaques (SEP), la réduction de la quantité d’une protéine produite dans le foie protège de manière significative contre le développement des symptômes caractéristiques de la maladie et favorise le rétablissement des animaux symptomatiques. Ces résultats, publiés par Science Translational Medicine, pourraient déboucher sur de nouvelles stratégies de traitement de cette maladie neurologique et d’autres affections caractérisées par une inflammation chronique.
En 1997, des chercheurs ont découvert une protéine, la rééline, sécrétée dans le cerveau. Des travaux ultérieurs ont montré que la rééline semble aider le cerveau à s’organiser au cours du développement et à former des connexions entre les cellules cérébrales à l’âge adulte. Cependant, au fur et à mesure que les chercheurs approfondissaient leurs connaissances sur la rééline, ils ont découvert qu’elle était produite en grande quantité dans le foie et que les cellules tapissant les vaisseaux sanguins possédaient des récepteurs pour cette protéine.
Une étude réalisée en 2016 par le docteur Joachim Herz, directeur du Center for Transnational Neurodegeneration Research et professeur aux départements de génétique moléculaire, de neurologie et de neurothérapie, et de neurosciences à l’UTSW, et ses collègues a montré que la réduction des niveaux circulants de Rééline chez les souris les protégeait de l’athérosclérose. En examinant de plus près le mécanisme à l’origine de ce phénomène, ils ont découvert que la Rééline semble réguler la production de molécules d’adhésion sur les parois des vaisseaux sanguins qui piègent les monocytes circulants, un type de cellule immunitaire responsable de l’inflammation. Lorsque les scientifiques ont réduit le taux de Rééline dans les modèles animaux, les niveaux de ces molécules d’adhésion ont également diminué, les empêchant ainsi de piéger les monocytes et de provoquer l’inflammation.
Diminuer les niveaux de rééline pour traiter efficacement la sclérose en plaques
Se demandant si la Rééline joue un rôle similaire dans d’autres maladies inflammatoires, Herz a travaillé avec Laurent Calvier, docteur en médecine, enseignant au département de génétique moléculaire de l’UTSW, et leurs collègues pour étudier le rôle de cette protéine dans la sclérose en plaques. Ils ont commencé par étudier les taux sanguins de Reelin chez des patients atteints de SEP récurrente-rémittente, la forme la plus courante de la maladie. Ils ont constaté que les taux de Reelin chez les patients en rémission étaient à peu près les mêmes que chez les patients non atteints, alors que les taux chez les patients en rechute étaient élevés. Ces résultats suggèrent qu’il existe une corrélation entre les taux circulants de Rééline et la gravité et les stades de la SEP, et que l’abaissement des taux de Rééline pourrait constituer une nouvelle piste pour le traitement de la SEP.
Pour approfondir leurs recherches, les chercheurs ont travaillé avec des souris atteintes d’une maladie appelée encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), qui s’apparente à la SEP humaine. Lorsque ces animaux ont été génétiquement modifiés pour contrôler la production de Rééline, ils ont constaté que l’élimination de cette protéine réduisait considérablement, voire éliminait, la paralysie associée à la maladie, contrairement aux souris dont les niveaux de Rééline étaient normaux. Ces effets semblent résulter de l’absence d’adhésion des monocytes aux parois des vaisseaux sanguins des animaux modifiés, ce qui empêche l’entrée dans le système nerveux central.
Également possible avec d’autres maladies
Les chercheurs ont réussi à prévenir la paralysie lorsque des animaux non modifiés atteints d’EAE ont reçu des anticorps inactivant la Rééline. Cette stratégie s’est avérée efficace même chez les animaux qui présentaient déjà des symptômes de la maladie – une situation plus proche de celle des patients humains atteints de sclérose en plaques -, réduisant la gravité de la paralysie et favorisant la guérison.
Herz et Calvier suggèrent que la réduction de la capacité des cellules immunitaires à se regrouper et à provoquer une inflammation en modifiant les niveaux de Reelin pourrait représenter une nouvelle stratégie pour traiter les patients atteints de SEP, une maladie pour laquelle il existe de nombreux médicaments efficaces. Cependant, ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires importants. En outre, la réduction de la Rééline pourrait modifier l’évolution de plusieurs autres maladies caractérisées par une inflammation chronique, notamment le psoriasis, la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde. En vue de futurs essais cliniques sur l’homme, les chercheurs travaillent à l’humanisation d’un anticorps monoclonal, la Rééline, qui peut être éliminée du sang humain.
