Podobnie jak wszystkie żywe istoty, na ludzkie procesy fizjologiczne wpływają rytmy okołodobowe. Zakłócenie naszych wewnętrznych zegarów z powodu coraz bardziej niezrównoważonego stylu życia jest bezpośrednio związane z gwałtownym wzrostem zachorowań na cukrzycę typu 2. Za pomocą jakiego mechanizmu? Zespół z Uniwersytetu Genewskiego (UNIGE) i Szpitali Uniwersyteckich w Genewie (HUG) w Szwajcarii uchylił część zasłony: zaburzenie to wpływa na metabolizm tłuszczów w komórkach, które wydzielają hormony regulujące poziom glukozy. Sfingolipidy i fosfolipidy, tłuszcze znajdujące się w błonie komórkowej, wydają się być szczególnie dotknięte. Ta zmiana w profilach lipidowych prowadzi następnie do usztywnienia błony tych komórek. Odkrycia te, opublikowane w czasopiśmie PLOS Biology, dostarczają dalszych dowodów na znaczenie rytmu okołodobowego w zaburzeniach metabolicznych.

Cukrzyca i rytm okołodobowy

Odsetek osób cierpiących na cukrzycę znacznie wzrósł w ostatnich dziesięcioleciach. Według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) około 589 milionów dorosłych (w wieku od 20 do 79 lat) na całym świecie żyje z cukrzycą – to około 1 na 9 dorosłych. Cukrzyca jest przewlekłym zaburzeniem metabolicznym, w którym organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny lub nie wykorzystuje jej prawidłowo. Powoduje to stały wzrost poziomu cukru we krwi, co w dłuższej perspektywie może uszkodzić naczynia krwionośne i nerwy. Cukrzyca typu 1 jest zwykle spowodowana reakcją autoimmunologiczną, podczas gdy cukrzyca typu 2 jest często związana z czynnikami stylu życia, takimi jak dieta, brak ruchu i predyspozycje genetyczne.

Rytm dobowy – nasz wewnętrzny zegar biologiczny – ma bezpośredni wpływ na metabolizm, a tym samym na ryzyko cukrzycy. Rytm dobowy kontroluje, jak dobrze nasz organizm może regulować poziom cukru we krwi. Jego zaburzenia sprzyjają insulinooporności i zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy.

1. Regulacja poziomu insuliny i cukru we krwi

Wiele procesów metabolicznych przebiega zgodnie z rytmem dzień-noc. Wrażliwość organizmu na insulinę jest najwyższa rano i spada w ciągu dnia. Jeśli rytm ten jest zakłócony (np. przez późne jedzenie, pracę zmianową, brak snu), organizm jest mniej zdolny do wykorzystania insuliny, powodując wzrost poziomu cukru we krwi.

2. Brak snu i upośledzona tolerancja glukozy

Zbyt krótki lub nieregularny sen prowadzi do obniżonej tolerancji glukozy i insulinooporności – dwóch kluczowych mechanizmów cukrzycy typu 2. Nawet kilka nocy pozbawionych snu może spowodować wymierne pogorszenie.

3. Zmiany hormonalne

Hormony takie jak kortyzol i melatonina również podlegają rytmowi okołodobowemu.

• Podwyższony poziom kortyzolu o niewłaściwej porze dnia zwiększa poziom cukru we krwi.
• Niski poziom melatoniny lub mutacje receptora melatoniny (MTNR1B) są związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy.

4. Wpływ pracy zmianowej

Osoby pracujące w nocy lub na często zmieniających się zmianach mają znacznie zwiększone ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2. Powód: stałe przesunięcie zegara wewnętrznego, nieprawidłowe pory posiłków i niedobory snu.

5. Pory posiłków

Późne lub bardzo nieregularne posiłki zaburzają rytm okołodobowy trzustki. Skutkuje to mniejszym lub niewłaściwym wydzielaniem insuliny, co w dłuższej perspektywie obciąża metabolizm.

Wpływ lipidów

Lipidy to zróżnicowana grupa naturalnie występujących tłuszczów i substancji tłuszczopodobnych. Ich wspólną cechą jest to, że nie są rozpuszczalne lub są słabo rozpuszczalne w wodzie, ale są wysoce rozpuszczalne w rozpuszczalnikach rozpuszczalnych w tłuszczach (lipofilowych).

Do najważniejszych lipidów należą:

• Tłuszcze (trójglicerydy): zapasy energetyczne organizmu.
• Fosfolipidy: Główne składniki błon komórkowych.
• Sterole (np. cholesterol): Elementy budulcowe hormonów i błon komórkowych.
• Kwasy tłuszczowe: podstawowy budulec wielu lipidów; mogą być nasycone lub nienasycone.

Lipidy pełnią różnorodne funkcje komórkowe. Jako jeden z głównych składników błon komórkowych, są one zaangażowane w szlaki sygnalizacyjne, za pośrednictwem których komórki komunikują się ze sobą i ze swoim środowiskiem. „Od pewnego czasu wiemy, że zaburzenie zegara okołodobowego jest ściśle związane z chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2, w których organizm nie jest już w stanie skutecznie regulować poziomu cukru we krwi” – wyjaśniła Charna Dibner, profesor na wydziałach chirurgii oraz fizjologii i metabolizmu komórek, a także w Centrum Diabetologicznym wydziałów medycznych UNIGE i HUG, która kierowała tymi badaniami. „Wiadomo również, że lipidy odgrywają ważną rolę w zaburzeniach metabolicznych. Jednak wpływ rytmu dobowego na funkcje lipidów był wcześniej nieznany”.

Złożony model ludzkich zegarów molekularnych in vitro

Wysepki Langerhansa to skupiska różnych typów komórek endokrynnych w trzustce, które są szczególnie odpowiedzialne za wydzielanie insuliny i glukagonu, hormonów regulujących poziom cukru we krwi. Aby zrozumieć, w jaki sposób na lipidy wpływają rytmy dobowe, naukowcy przeanalizowali profile fluktuacji ponad 1000 lipidów w ludzkich wysepkach pochodzących od osób z cukrzycą typu 2 i osób zdrowych. Projekt eksperymentalny zastosowany przez naukowców jest szczególnie złożony. „Kiedy badamy na przykład mięsień, możemy wykonywać biopsję co godzinę. W przypadku narządów wewnętrznych, takich jak serce, wątroba czy trzustka, jak w tym przypadku, jest to oczywiście niemożliwe. Dlatego musieliśmy opracować model zaburzonych zegarów molekularnych in vitro przy użyciu ludzkich wysepek trzustkowych” – wyjaśnił Volodymyr Petrenko, badacz w laboratorium Charny Dibner i pierwszy autor tego badania.

W żywym organizmie centralny zegar w mózgu koordynuje zegary obwodowe w komórkach wszystkich narządów zgodnie z bodźcami zewnętrznymi. Dlatego w laboratorium naukowcy sztucznie zastąpili ten centralny zegar w celu resynchronizacji komórek. W rzeczywistości każda komórka in vitro zachowuje swój własny rytm, ale bez ogólnej koordynacji. Jednak praca naukowców miała na celu właśnie zrozumienie, w jaki sposób rytmy powstające w populacji wielokomórkowej i niezbędne do funkcjonowania trzustki endokrynnej jako całości kontrolują wewnątrzkomórkowy metabolizm lipidów.

Usztywnienie błony komórkowej

Porównanie komórek wysp trzustkowych osób z cukrzycą typu 2 i osób zdrowych wykazało, że profile lipidowe ulegają znacznie większym wahaniom w ciągu dnia, niż wcześniej sądzono. Różnią się nie tylko profile lipidowe komórek wysp trzustkowych osób chorych na cukrzycę i osób bez cukrzycy, ale także sposób, w jaki zmieniają się one w ciągu dnia. Ponadto naukowcy zaobserwowali szczególnie dużą zmianę w czasowym profilu fosfolipidów i sfingolipidów, dwóch klas lipidów, które są głównymi składnikami błony komórkowej. Ostatnie badania wykazały związek między tymi fosfo- i sfingolipidami a utratą zdolności do produkcji insuliny typową dla cukrzycy typu 2.

Badanie naukowców wskazuje na ten sam kierunek: zaobserwowali oni, że komórki wysepek z zakłóconymi zegarami wykazywały nagromadzenie fosfo- i sfingolipidów, które usztywniały błonę. Może to upośledzać zdolność komórki do rozpoznawania sygnałów środowiskowych, a tym samym uwalniania insuliny w razie potrzeby. Ponadto naukowcy byli w stanie odtworzyć to zjawisko w zdrowych komórkach trzustki poprzez sztuczne zakłócenie ich zegarów okołodobowych. Badania są kontynuowane w celu zrozumienia dokładnej przyczyny i mechanizmu tego zjawiska. Praca ta po raz pierwszy ustanawia bezpośredni związek między zakłóceniem zegarów okołodobowych a zmianami lipidowymi typowymi dla diabetyków.