Lasclerosi multipla è la più comune malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale e colpisce circa 2,8 milioni di persone in tutto il mondo. I sintomi includono difficoltà di movimento, debolezza, spasmi muscolari, rigidità, depressione e dolori generali. Ad oggi non esiste una cura. I trattamenti si concentrano invece sull’aiutare i pazienti a gestire i sintomi, controllare le riacutizzazioni e rallentare la progressione della malattia. I neuroscienziati della University of Virginia Health hanno scoperto un possibile modo per interrompere l’infiammazione cronica responsabile della sclerosi multipla.

Il nuovo studio identifica un importante fattore che contribuisce alla risposta autoimmune iperattiva e alla neuroinfiammazione, caratteristiche della SM. Bloccare questo perno in un modello di ricerca sulla SM ha ridotto l’infiammazione e ha fornito ai ricercatori un obiettivo primario per lo sviluppo di nuovi trattamenti per la sclerosi multipla e altre malattie autoimmuni. La ricerca è stata condotta da Andrea Merchak, studentessa laureata in neuroscienze, e dai suoi colleghi del laboratorio di Alban Gaultier del Dipartimento di Neuroscienze della University of Virginia School of Medicine e del suo Center for Brain Immunology and Glia, o BIG.

Il ruolo del microbioma intestinale nella sclerosi multipla

Gli scienziati cercano costantemente di capire le cause della SM e la ricerca ha già dimostrato che il microbioma intestinale è coinvolto. Le nuove scoperte della University of Virginia School of Medicine confermano questa ipotesi, scoprendo che un regolatore del sistema immunitario presente nei “tessuti barriera” come l’intestino svolge un ruolo cruciale nella malattia. Secondo gli scienziati, questi regolatori riprogrammano il microbioma intestinale per promuovere un’infiammazione cronica e dannosa. Modulando il microbioma (un insieme di microrganismi che vivono naturalmente dentro di noi), stiamo facendo progressi nella comprensione di come la risposta immunitaria possa sfuggire di mano nell’autoimmunità. Queste informazioni possono essere utilizzate per trovare interventi precoci.

Gli esperti hanno bloccato l’attività del regolatore, chiamato recettore degli idrocarburi arilici, nelle cellule immunitarie chiamate cellule T, con un impatto drammatico sulla produzione di acidi biliari e altri metaboliti nel microbioma dei topi di laboratorio. Quando questo recettore è stato disattivato, l’infiammazione è diminuita e i topi si sono ripresi.

Questi risultati suggeriscono che i medici potrebbero un giorno essere in grado di adottare un approccio simile per interrompere l’infiammazione dannosa nelle persone con SM. Tuttavia, ciò richiederà molte altre ricerche. Secondo gli scienziati, è importante comprendere meglio le interazioni tra il sistema immunitario e il microbioma. Tuttavia, questa nuova ricerca pone una base importante per gli sforzi futuri volti a colpire il microbioma per ridurre l’infiammazione che causa la sclerosi multipla e altre malattie autoimmuni.

A causa della complessità della flora intestinale, i probiotici sono difficili da usare clinicamente. Questo recettore può essere facilmente bersagliato con i farmaci, quindi potrebbe essere un modo più affidabile per promuovere un microbioma intestinale sano. I ricercatori ritengono che la messa a punto della risposta immunitaria attraverso il microbioma potrebbe evitare ai pazienti i potenti effetti collaterali dei farmaci immunosoppressivi.

Proteine prodotte nel fegato e sclerosi multipla

In un modello animale di sclerosi multipla (SM), la riduzione della quantità di una proteina prodotta nel fegato ha protetto in modo significativo dallo sviluppo dei sintomi caratteristici della malattia e ha favorito il recupero negli animali sintomatici. I risultati, pubblicati da Science Translational Medicine, potrebbero portare a nuove strategie di trattamento per questa malattia neurologica e per altre condizioni caratterizzate da infiammazione cronica.

Nel 1997, i ricercatori hanno scoperto una proteina chiamata Reelin secreta nel cervello. Il lavoro successivo ha dimostrato che la reelina sembra aiutare il cervello a organizzarsi durante lo sviluppo e a formare connessioni tra le cellule cerebrali in età adulta. Tuttavia, man mano che i ricercatori hanno approfondito la conoscenza della reelina, hanno scoperto che viene prodotta in grandi quantità nel fegato e che le cellule che rivestono i vasi sanguigni hanno recettori per questa proteina.

Uno studio del 2016 condotto da Joachim Herz, MD, direttore del Center for Transnational Neurodegeneration Research e professore presso i dipartimenti di Genetica Molecolare, Neurologia e Neuroterapia e Neuroscienze dell’UTSW, e dai suoi colleghi ha dimostrato che la riduzione dei livelli circolanti di Reelin nei topi li protegge dall’aterosclerosi. Analizzando più da vicino il meccanismo alla base di questo fenomeno, hanno scoperto che la Reelin sembra regolare la produzione di molecole di adesione sulle pareti dei vasi sanguigni che intrappolano i monociti circolanti, un tipo di cellula immunitaria che causa infiammazione. Quando gli scienziati hanno ridotto la Reelin nei modelli animali, anche i livelli di queste molecole di adesione sono diminuiti, impedendo loro di intrappolare i monociti e di causare l’infiammazione.

Abbassare i livelli di Reelin per trattare efficacemente la sclerosi multipla

Chiedendosi se la reelina svolga un ruolo simile in altre malattie infiammatorie, Herz ha collaborato con Laurent Calvier, Ph.D., istruttore presso il Dipartimento di Genetica Molecolare dell’UTSW, e i loro colleghi per studiare il ruolo di questa proteina nella sclerosi multipla. Hanno iniziato studiando i livelli ematici di Reelin nei pazienti con SM recidivante-remittente, la forma più comune della malattia. Hanno scoperto che i livelli di Reelin nei pazienti in remissione erano circa uguali a quelli dei pazienti senza malattia, mentre i livelli nei pazienti in ricaduta erano elevati. Questi risultati suggeriscono che i livelli circolanti di Reelin sono correlati alla gravità e agli stadi della SM e che la riduzione dei livelli di Reelin potrebbe essere una nuova via per il trattamento della SM.

In ulteriori indagini, i ricercatori hanno lavorato con topi affetti da una malattia chiamata encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), una malattia modellata sulla SM umana. Quando questi animali sono stati geneticamente modificati per controllare la produzione di Reelin, hanno scoperto che la rimozione di questa proteina riduceva significativamente o addirittura eliminava la paralisi associata alla malattia, a differenza dei topi con livelli normali di Reelin. Questi effetti sembrano derivare dalla mancata adesione dei monociti alle pareti dei vasi sanguigni degli animali ingegnerizzati, impedendo l’ingresso nel sistema nervoso centrale.

Possibile anche con altre malattie

I ricercatori hanno avuto un ulteriore successo nel prevenire la paralisi quando gli animali non modificati con EAE hanno ricevuto anticorpi che inattivano la Reelin. Questa strategia è stata efficace anche negli animali che già presentavano i sintomi della malattia – una situazione che imita più da vicino i pazienti umani con diagnosi di SM – riducendo la gravità della paralisi e promuovendo la guarigione.

Herz e Calvier suggeriscono che ridurre la capacità delle cellule immunitarie di riunirsi e causare infiammazione alterando i livelli di Reelin potrebbe rappresentare una nuova strategia per il trattamento dei pazienti con SM, una malattia per la quale esistono diversi farmaci efficaci. Tuttavia, questi possono avere effetti collaterali significativi. Inoltre, la riduzione della Reelina potrebbe modificare il decorso di diverse altre malattie caratterizzate da infiammazione cronica, tra cui la psoriasi, il morbo di Crohn e l’ artrite reumatoide. In vista di futuri studi clinici sull’uomo, i ricercatori stanno lavorando per umanizzare un anticorpo monoclonale, in grado di rimuovere la Reelin dal sangue umano.