Stel je voor dat er in een hoekje van je keuken een klein brandje uitbreekt. Met de juiste brandblusser zou je het misschien snel kunnen blussen. In plaats daarvan wordt het sprinklersysteem geactiveerd en wordt het hele huis onder water gezet, waardoor een plaatselijk probleem uitgroeit tot grootschalige schade. Volgens onderzoekers zou er iets soortgelijks kunnen gebeuren in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Amyloïde plaques – kleverige eiwitklonters die zich in de hersenen ophopen – zijn te vergelijken met de brand. Microglia, de immuuncellen in de hersenen, fungeren als de sprinklers. Hun reactie is bedoeld om de hersenen te beschermen, maar kan de situatie uiteindelijk verergeren. Een team van de Universiteit van Kentucky heeft dit schadelijke proces nu voor het eerst in kaart gebracht en aangetoond hoe het kan worden gestopt.

Immuuncellen in de hersenen houden verband met slaapverlies bij de ziekte van Alzheimer

In een studie gepubliceerd in het tijdschrift *Alzheimer’s & Dementia* hebben onderzoekers onder leiding van dr. Shannon L. Macauley, universitair hoofddocent fysiologie aan het UK College of Medicine, en eerste auteur dr. Nicholas J. Constantino, recent gepromoveerd aan de UK, ontdekt dat microglia de belangrijkste oorzaak zijn van slaapverlies in een diermodel van de ziekte van Alzheimer.

Toen de onderzoekers een medicijn gebruikten om het merendeel van deze cellen tijdelijk te elimineren, kregen de dieren meer dan twee uur slaap per dag terug. De bevinding wijst op een potentieel nieuw behandelingsdoel voor de ziekte, wat Macauley omschreef als een „paradigmaverschuiving“. Tot nu toe schreven wetenschappers het slaapverlies bij de ziekte van Alzheimer voornamelijk toe aan beschadigde zenuwcellen of de aanwezigheid van amyloïde plaques. De nieuwe bevindingen suggereren dat de aandoening in plaats daarvan voortkomt uit een veel wijdverspreidere immuunreactie, vergelijkbaar met een ‘reactie in het hele huis’.

„In wezen hebben we aangetoond dat niet de plaques zelf of uitsluitend disfunctionele neuronen het slaapverlies veroorzaken, maar juist de microglia”, aldus Macauley. “Microglia zijn immuuncellen die, wanneer ze op plaques reageren, deze complexe ontstekingscascade in gang zetten – alsof de microglia de hele nacht door feesten en de hersenen wakker houden.”

Het meten van slaap en hersenactiviteit

Om veranderingen die verband houden met de ziekte van Alzheimer te onderscheiden van die welke worden veroorzaakt door normale veroudering, bestudeerden de onderzoekers twee groepen muizen. De ene groep had een genetische aanleg voor de vorming van amyloïde plaques, terwijl de andere bestond uit ‘wildtype’-muizen die normaal verouderden. De dieren werden onderzocht op de leeftijd van zes maanden, wanneer plaques voor het eerst verschijnen, en opnieuw op 18 maanden, een stadium dat wijst op een vergevorderde ziekte.

Het team gebruikte verschillende geavanceerde instrumenten om veranderingen in slaap en hersenactiviteit nauwkeurig te volgen. De muizen droegen kleine apparaten op hun hoofd die elektro-encefalogrammen (EEG) en elektromyogrammen (EMG) registreerden. Een EEG legt patronen van elektrische activiteit en oscillaties in de hersennetwerken vast, waardoor een soort elektrische vingerafdruk van de hersenen ontstaat. Een EMG meet spieractiviteit. Samen stelden deze twee methoden de onderzoekers in staat om precies te bepalen wanneer de dieren wakker waren, in een diepe, herstellende slaap verkeerden of aan het dromen waren.

Om de immuuncellen te lokaliseren die, zoals Macauley het omschreef, „de hele nacht doorfeestten“, maakten de onderzoekers ook gebruik van een techniek die ‘light-sheet-microscopie’ wordt genoemd. Bij deze methode wordt het hersenweefsel transparant gemaakt, waarna met behulp van een dunne laserstraal een gedetailleerd digitaal 3D-beeld wordt gecreëerd. Deze aanpak gaf het team een uitgebreid overzicht van zowel de amyloïde plaques als de immuuncellen in de gehele hersenen.

Tijdelijke verwijdering van microglia

Om te testen of de microglia daadwerkelijk de slaapstoornis veroorzaakten, gebruikten de wetenschappers een medicijn genaamd pexidartinib (PLX3397). Het medicijn was oorspronkelijk ontwikkeld voor kankeronderzoek en blokkeert een signaalroute waarvan microglia afhankelijk zijn om te overleven. Nadat de muizen het medicijn 14 dagen hadden gekregen, was ongeveer 87% van de immuuncellen in de hersenen tijdelijk verwijderd. De onderzoekers konden vervolgens vaststellen of de slaap verbeterde bij hun afwezigheid.

Het team gebruikte ook een wiskundige methode genaamd „Fitting Oscillations and One Over Frequency“ om de elektrische activiteit van de hersenen in twee categorieën in te delen: periodieke activiteit (de ritmische golven die we gewoonlijk hersengolven noemen) en aperiodieke activiteit (de elektrische achtergrondruis). Met behulp van een auto-analogie testten de onderzoekers in feite of de motor van de hersenen op een ongewoon hoog toerental bleef draaien, zelfs terwijl de dieren in rust waren.

Vroege plaques veroorzaken een aanhoudend slaaptekort

Macauley omschreef de resultaten als ‘verbluffend en onverwacht’. Uit de bevindingen bleek dat de ophoping van plaques en slaapstoornissen niet samen in een gestage afname verergerden. „Ik had verwacht dat de slaapstoornissen ook zouden verergeren naarmate de plaquebelasting toenam“, zei Constantino. „De verstoringen in de slaap en de corticale EEG-activiteit die na zes maanden optraden, toen de plaques voor het eerst verschenen, waren na 18 maanden niet verergerd, hoewel de plaquebelasting meer dan verdubbeld was.“

Het team noemde dit patroon het „plafondeffect“. Hoewel de plaque-concentratie meer dan verdubbelde, bleef de mate van slaapverlies ongeveer gelijk. Deze bevinding suggereert dat de eerste golf van immuunactiviteit, veroorzaakt door vroege plaques, wellicht voldoende is om het slaapprobleem te verklaren. Extra plaques leiden mogelijk niet tot een evenredige toename van slaapstoornissen.

Alzheimer tast herstellende slaap aan

Het onderzoek hielp ook om de effecten van het normale verouderingsproces te onderscheiden van die welke verband houden met de pathologie van de ziekte van Alzheimer. Normale veroudering leidde voornamelijk tot een afname van de REM-slaap (Rapid Eye Movement), de slaapfase die verband houdt met dromen en geheugenconsolidatie. Daarentegen verminderde de amyloïde pathologie selectief de NREM-slaap (non-rapid eye movement), de diepe, herstellende slaapfase.

„Deze herstellende slaap is uiterst belangrijk voor lichamelijk herstel, leren en het geheugen, evenals voor het afvoeren van de toxines van de dag“, aldus Macauley. „Wanneer Alzheimerpatiënten deze fase verliezen, verliezen ze de primaire reinigingscyclus van hun hersenen, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat die verdere schade kan bevorderen.“ Het verlies van deze herstellende fase zou daarom een schadelijke cyclus in gang kunnen zetten. Slecht slapen kan het vermogen van de hersenen om afvalstoffen af te voeren aantasten, wat zou kunnen bijdragen aan verdere schade en nog ernstigere slaapstoornissen.

Meer dan twee uur slaap hersteld

Het meest opvallende resultaat kwam naar voren nadat de onderzoekers de microglia hadden verwijderd. Muizen met een Alzheimer-achtige pathologie kregen meer dan twee uur slaap per nacht terug nadat het grootste deel van hun immuuncellen in de hersenen was verwijderd. Ook hun periodes van herstellende NREM-slaap werden langer, waardoor ze meer kansen kregen om in een gezonde REM-slaap te komen, die de vorming van nieuwe herinneringen ondersteunt. Belangrijk is dat deze verbetering optrad ondanks het feit dat de hoeveelheid amyloïde plaques in de hersenen onveranderd bleef.

Deze bevinding suggereert dat de ontstekingsreactie op de plaques een omkeerbare oorzaak van slaapverlies zou kunnen zijn en mogelijk los van de plaques zelf behandeld zou kunnen worden. Dit roept ook een belangrijke vraag op voor toekomstig onderzoek: zou het herstellen van deze essentiële slaap bij mensen kunnen helpen om de positieve terugkoppeling die gepaard gaat met de ziekte van Alzheimer te doorbreken?

De ontdekking werd gedaan in de onderzoeksomgeving van Macauleys laboratorium aan het Institute of Physiology van het Sanders-Brown Center on Aging. Macauley schreef de vooruitgang toe aan een „prachtige samenwerking“ tussen haarzelf, haar studenten en andere stagiaires. Ze moedigt haar teamleden aan om „doordachte risico’s te nemen“ en heeft een citaat van Wayne Gretzky in haar kantoor opgehangen: „Je mist 100% van de schoten die je niet neemt.“

Draagbare EEG zou kunnen helpen bij vroegere detectie

Het overkoepelende doel van het onderzoek is het ontwikkelen van betaalbare en niet-invasieve hulpmiddelen voor mensen met de ziekte van Alzheimer. De huidige bevindingen bieden verschillende aanknopingspunten voor toekomstig onderzoek. De onderzoekers hebben patronen in de elektrische hersenactiviteit geïdentificeerd die veranderingen die verband houden met de ziekte van Alzheimer lijken te onderscheiden van het normale verouderingsproces. Zij zijn van mening dat EEG-technologie uiteindelijk zou kunnen dienen als ‘een gemakkelijk toegankelijke, betaalbare en longitudinale biomarker voor de ziekte van Alzheimer’.

„Met draagbare EEG-systemen zouden we mensen in hun thuisomgeving kunnen monitoren en hen mogelijk kunnen screenen op veranderingen die verband houden met de ziekte van Alzheimer, zonder dat er in eerste instantie dure of invasieve tests nodig zijn“, aldus Macauley. Dergelijke apparaten zouden lokale klinieken in heel Kentucky in staat kunnen stellen risicopatiënten te screenen voordat ze lange afstanden moeten afleggen naar grote ziekenhuizen om meer gespecialiseerde tests te ondergaan.

Microglia kalmeren zonder ze te verwijderen

Het lab van Macauley onderzoekt momenteel manieren om de overactiviteit van microglia te verminderen zonder de cellen volledig te elimineren. Het team test veilige medicijnen die al in gebruik zijn, waaronder het diabetesmedicijn metformine en het anti-epilepticum stiripentol. De onderzoekers willen vaststellen of deze medicijnen het energiemetabolisme van microglia kunnen beïnvloeden en hun neiging tot overactiviteit kunnen verminderen. Door te voorkomen dat immuuncellen de ‘motor’ van de hersenen in een staat van verhoogde activiteit houden, hoopt het team een gezonde slaap te herstellen en de levenskwaliteit te verbeteren, jaren voordat merkbaar geheugenverlies optreedt.

„Als we ons specifiek op dit proces kunnen richten, zou dat de levenskwaliteit, de aandacht en de cognitieve vaardigheden kunnen verbeteren en verwarring kunnen verminderen”, aldus Macauley. De zoektocht naar effectieve oplossingen begint met het identificeren van zowel de oorzaak van het probleem als het juiste middel om het aan te pakken. Het team van Macauley boekt op beide fronten vooruitgang.