Un nuovo trattamento per l’apnea ostruttiva del sonno offre speranza alle persone che non tollerano la maschera CPAP. Il farmaco AD109 va assunto una volta al giorno, la sera, ed è studiato non solo per trattare i sintomi, ma anche per agire su uno dei meccanismi chiave della patologia: la perdita di tono muscolare nelle vie aeree superiori durante il sonno. I risultati di un ampio studio di fase 3 mostrano miglioramenti significativi nelle pause respiratorie e nella carenza notturna di ossigeno. Tuttavia, l’AD109 non è ancora un farmaco approvato. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per la revisione. Una decisione potrebbe essere presa nel 2027.

Cosa succede nell’apnea notturna?

L’apnea ostruttiva del sonno— abbreviata in OSA — è uno dei disturbi respiratori legati al sonno più comuni. Durante il sonno, i muscoli della gola si rilassano. In alcune persone, questo rilassamento è sufficiente a causare un restringimento significativo delle vie aeree superiori o addirittura la loro chiusura completa. Il risultato: la respirazione si interrompe ripetutamente.

Il corpo reagisce a questo fenomeno con un calo del livello di ossigeno nel sangue. Allo stesso tempo, aumenta l’impulso respiratorio e il cervello innesca brevi risposte di risveglio. Spesso, la persona colpita non se ne rende conto la mattina seguente. Tuttavia, il sonno viene ripetutamente interrotto. Questo processo può verificarsi decine o addirittura centinaia di volte a notte.

I segni tipici includono russamento rumoroso, pause respiratorie osservabili, risvegli improvvisi o respiro affannoso durante la notte e spossatezza diurna marcata. Possono verificarsi anche problemi di concentrazione e mal di testa mattutini. L’American Academy of Sleep Medicine sottolinea che l’OSA non trattata può compromettere in modo significativo la salute e la qualità della vita.

Perché la mancanza di ossigeno è un problema?

L’apnea notturna è molto più di un semplice russare. Durante una pausa respiratoria, le vie aeree superiori si chiudono, cosicché per un breve periodo arriva poca o nessuna aria ai polmoni. Ciò provoca un calo del livello di ossigeno nel sangue. Allo stesso tempo, il livello di anidride carbonica aumenta. Il cervello rileva il cambiamento nella respirazione e innesca un breve risveglio per riaprire le vie aeree. Spesso chi ne soffre non se ne rende conto, eppure il sonno viene ripetutamente interrotto.

Nei casi gravi di apnea notturna, questo processo può ripetersi decine o addirittura centinaia di volte per notte. Il corpo entra ripetutamente in una sorta di stato di allarme: la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna possono aumentare bruscamente per un breve periodo, si attiva la risposta allo stress e i vasi sanguigni vengono sottoposti a sforzo. Il ciclo costante di privazione di ossigeno seguito dalla normalizzazione può anche favorire processi infiammatori e il cosiddetto stress ossidativo.

A lungo termine, l’OSA non trattata è quindi associata a un aumento del rischio di ipertensione e di varie malattie cardiovascolari. Inoltre, i numerosi brevi risvegli possono interferire con un sonno ristoratore. Di conseguenza, nonostante una durata del sonno apparentemente adeguata, le persone affette spesso si sentono stanche, distratte o meno produttive il giorno successivo.

Ecco perché un trattamento efficace non si limita semplicemente a ridurre il russare. Ciò che è fondamentale è che le vie aeree rimangano aperte il più possibile durante il sonno, che il numero di pause respiratorie diminuisca e che il corpo riceva un apporto adeguato di ossigeno. Proprio per questo, nella valutazione di nuove terapie, oltre all’indice di apnea-ipopnea, sono importanti anche parametri quali la desaturazione di ossigeno e il cosiddetto carico ipossico.

Perché la CPAP è stata finora lo standard terapeutico?

Il trattamento consolidato più importante per l’OSA è la terapia PAP, in particolare la CPAP. Questa consiste nell’erogazione continua di una leggera pressione positiva dell’aria attraverso una maschera. Tale pressione mantiene aperta la gola durante il sonno, prevenendo così molte pause respiratorie. L’AASM raccomanda la CPAP o l’APAP per il trattamento a lungo termine degli adulti affetti da OSA. Il problema: una terapia efficace funziona solo se viene effettivamente utilizzata. Alcuni pazienti trovano la maschera scomoda, soffrono di secchezza nasale o orale, sono infastiditi dal flusso d’aria o semplicemente non riescono a gestire il dispositivo nel suo complesso. Altri rifiutano categoricamente la terapia PAP. È proprio qui che entra in gioco lo sviluppo di AD109.

AD109: cosa c’è dietro la compressa?

L’AD109 combina due principi attivi: l’aroxybutynin e l’atomoxetina. La combinazione a dose fissa è composta da 2,5 mg di aroxybutynin e 75 mg di atomoxetina e va assunta una volta al giorno prima di coricarsi. Questo approccio differisce sostanzialmente dalla CPAP. La CPAP mantiene aperte le vie aeree dall’esterno utilizzando la pressione dell’aria. L’AD109, invece, è progettato per sostenere i muscoli che mantengono aperte le vie aeree superiori durante il sonno. In parole povere: la compressa ha lo scopo di aiutare a impedire che la gola si chiuda così facilmente. L’atomoxetina influenza la segnalazione noradrenergica in questo processo. L’aroxybutynin agisce sui recettori muscarinici. La combinazione ha lo scopo di aumentare l’attività e il tono dei muscoli delle vie aeree superiori durante il sonno. Pertanto, l’AD109 adotta un approccio relativamente nuovo al trattamento dell’OSA: mira a trattare non solo l’ostruzione delle vie aeree, ma anche parte della causa neuromuscolare che può contribuire al collasso.

Cosa ha dimostrato l’ampio studio di fase 3?

Nel cosiddetto studio SynAIRgy sono stati esaminati 646 adulti affetti da OSA lieve, moderata o grave. Lo studio è stato condotto in 69 centri negli Stati Uniti e in Canada ed è durato sei mesi. Tutti i partecipanti avevano in comune il fatto di non tollerare o di rifiutare la terapia PAP. Circa il 35% presentava OSA lieve, il 42% OSA moderata e il 23% OSA grave. Lo studio era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo: criteri importanti per determinare l’effetto effettivo di un farmaco nel modo più affidabile possibile. Il risultato chiave riguarda l’indice di apnea-ipopnea (AHI).

L’AHI indica quante pause respiratorie complete e riduzioni significative della respirazione si verificano ogni ora di sonno. Più alto è il valore, più grave è l’apnea del sonno. Con l’AD109, l’AHI è diminuito del 55,6% entro la settimana 26. Con il placebo, la riduzione corrispondente è stata significativamente minore. La differenza tra i gruppi è risultata altamente significativa dal punto di vista statistico. È stato osservato un chiaro effetto anche in termini di carenza notturna di ossigeno. Il cosiddetto carico ipossico — ovvero la durata e l’intensità dell’esposizione dell’organismo alla carenza di ossigeno durante la notte — è diminuito di circa il 60,5%. Anche l’indice di desaturazione dell’ossigeno è migliorato in modo significativo.

In alcuni pazienti, l’apnea del sonno è risultata significativamente più lieve

Non è solo l’effetto medio a risultare interessante. Nel 39,6% dei partecipanti trattati con AD109, l’AHI è diminuito di almeno la metà. Alla fine dello studio, il 22,3% ha raggiunto un AHI inferiore a cinque eventi all’ora, un intervallo considerato indicativo del controllo dell’OSA. L’effetto è stato osservato sia in soggetti con OSA lieve, moderata e grave. Effetti comparabili sono stati osservati anche nei partecipanti con e senza obesità. I primi miglioramenti erano già evidenti dopo quattro settimane e sono persistiti fino alla fine dello studio di sei mesi.

Questo è importante perché l’apnea notturna non è una condizione omogenea. Per alcune persone, ad esempio, il peso corporeo gioca un ruolo fondamentale, mentre per altre sono più determinanti i fattori anatomici o la funzione dei muscoli delle vie aeree superiori.

Una pillola non sostituisce ancora la CPAP

Nonostante i risultati positivi, l’AD109 non dovrebbe essere descritto come una «versione migliore della CPAP». La CPAP rimane un trattamento consolidato e raccomandato dalle linee guida. L’AD109 — se approvato — rappresenterebbe principalmente un’opzione aggiuntiva per le persone per le quali la PAP non funziona, non è tollerata o non viene accettata.

Inoltre, lo studio SynAIRgy ha esaminato specificamente soggetti che non tolleravano o rifiutavano la PAP. I risultati non possono quindi essere semplicemente generalizzati a tutte le persone affette da apnea notturna. Un altro punto importante: sebbene un AHI più basso sia un obiettivo terapeutico fondamentale, non è automaticamente sinonimo di una comprovata riduzione di infarti, ictus o mortalità. Sono necessari altri studi a più lungo termine per valutare tali esiti clinici a lungo termine.

Quali effetti collaterali si sono verificati?

Anche nel caso di un farmaco che potrebbe fungere da alternativa alla maschera CPAP, la tollerabilità deve essere valutata con attenzione. L’AD109 è stato generalmente descritto come ben tollerato; tuttavia, alcuni pazienti hanno manifestato effetti collaterali. Questi includevano principalmente secchezza delle fauci, insonnia e nausea; inoltre, sono state segnalate difficoltà nella minzione. Secondo il produttore, la maggior parte degli effetti collaterali era di entità da lieve a moderata.

Circa il 21% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. Si tratta di un aspetto importante da considerare per una terapia mirata a una patologia cronica: una compressa non deve solo essere efficace, ma anche ben tollerata nel lungo periodo.

L’insonnia è particolarmente interessante in questo contesto, poiché l’AD109 è destinato a migliorare la respirazione notturna senza interferire con il sonno. Se gli effetti collaterali siano accettabili a lungo termine nella vita quotidiana diventerà quindi chiaro soprattutto con un uso più diffuso. La tollerabilità giocherà un ruolo importante insieme all’efficacia qualora l’AD109 venisse effettivamente approvato.

Perché lo sviluppo è ancora degno di nota

L’AD109 è ancora in fase di approvazione e attualmente non costituisce un trattamento standard approvato per l’apnea notturna. Tuttavia, il passo decisivo è stato compiuto: Apnimed ha presentato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (New Drug Application, NDA) alla FDA, e l’agenzia ha ufficialmente accettato la domanda per la valutazione nel luglio 2026. Ciò non significa ancora che il farmaco sia stato approvato. La FDA sta ora valutando l’efficacia e la sicurezza del farmaco, nonché l’intero pacchetto di dati. La data PDUFA originariamente prevista era nel primo trimestre del 2027. Ciò significa che la decisione sull’effettiva approvazione di AD109 negli Stati Uniti come nuovo trattamento farmacologico per l’apnea ostruttiva del sonno potrebbe essere presa già l’anno prossimo.

Il vero significato dell’AD109 potrebbe risiedere meno nel fatto che in futuro una compressa sostituirà semplicemente la maschera CPAP. Ciò che è più interessante è che la nostra comprensione dell’apnea del sonno sta cambiando. Per molto tempo, l’OSA è stata considerata principalmente un problema meccanico: durante il sonno, la gola collassa, quindi è necessario applicare una pressione per mantenerla aperta. Oggi è più chiaro che diversi fattori interagiscono tra loro, tra cui l’anatomia delle vie aeree superiori, l’attività dei muscoli respiratori, il controllo della respirazione e la risposta del cervello alle variazioni respiratorie.

L’AD109 agisce su uno di questi fattori. Se i suoi benefici fossero confermati in ulteriori studi clinici e la FDA approvasse il farmaco, potrebbe segnare la prima volta in cui diventa disponibile una terapia orale mirata specificamente ai meccanismi neuromuscolari dell’OSA. Per i pazienti che non tollerano la maschera CPAP, questa rappresenterebbe un’importante opzione aggiuntiva. Tuttavia, una promettente sperimentazione di Fase 3 non si traduce automaticamente in un nuovo standard terapeutico. Solo la valutazione normativa e l’esperienza derivante da un uso diffuso riveleranno l’effettivo significato che l’AD109 avrà in definitiva.