Amerikaanse onderzoekers zijn erin geslaagd om bij muizen met Alzheimer-achtige veranderingen meer dan twee uur slaap per dag te herstellen. Hiervoor hoefden ze de kenmerkende eiwitafzettingen in de hersenen niet te verwijderen of de hoeveelheid ervan te verminderen. In plaats daarvan richtte de behandeling zich op overactieve immuuncellen. Deze ontdekking zou een nieuwe aanpak kunnen openen voor de behandeling van slaapstoornissen bij de ziekte van Alzheimer.

Het immuunsysteem van de hersenen kan een probleem worden

Slaapproblemen bij de ziekte van Alzheimer zijn veel meer dan alleen een vervelende bijwerking. Veel mensen met de ziekte slapen onrustig, worden vaak wakker of brengen minder tijd door in belangrijke slaapfasen. Tegelijkertijd kunnen veranderingen in de slaap-waakcyclus al vroeg in het ziekteverloop merkbaar worden – soms zelfs voordat geheugenproblemen duidelijk aanwezig zijn. Waarom de ziekte van Alzheimer de slaap zo ernstig verstoort, is nog niet volledig duidelijk. Een nieuwe studie door wetenschappers van de Universiteit van Kentucky in de VS levert nu bewijs voor een tot nu toe onderschat mechanisme: blijkbaar kunnen immuuncellen in de hersenen zelf ertoe bijdragen dat het natuurlijke slaapritme uit balans raakt.

In experimenten met muizen slaagde het onderzoeksteam erin de slaap van de dieren met meer dan twee uur per dag te verlengen. Bijzonder opmerkelijk: de voor de ziekte van Alzheimer kenmerkende afzettingen van het amyloïde-bèta-eiwit bleven intact. De onderzoekers hoefden deze dus niet te verwijderen om een significante verbetering van de slaap te bereiken. De resultaten brengen daarmee een belangrijke vraag naar voren: zou het kunnen dat het bij de ziekte van Alzheimer niet alleen gaat om het bestrijden van pathologische afzettingen, maar ook om het beheersen van de reactie van de hersenen op deze afzettingen?

Om de resultaten te begrijpen, is het de moeite waard om eens te kijken naar de zogenaamde microgliacellen. Dit zijn gespecialiseerde immuuncellen die een belangrijke beschermende functie vervullen in het centrale zenuwstelsel. Ze herkennen beschadigde cellen, ruimen celafval op en reageren op potentiële bedreigingen. Ook helpen ze het biologische evenwicht in de hersenen in stand te houden. Zonder deze cellen zou het zenuwstelsel aanzienlijk minder goed in staat zijn om te reageren op beschadigingen en pathologische veranderingen. Bij de ziekte van Alzheimer lijken deze beschermende mechanismen echter gedeeltelijk uit balans te raken.

Een kenmerkend aspect van de ziekte zijn amyloïde plaques. Dit zijn afzettingen van eiwitfragmenten die zich buiten zenuwcellen ophopen. Ze behoren tot de bekendste kenmerken van de Alzheimer-pathologie en staan al jaren in het middelpunt van het onderzoek. Wanneer microgliacellen dergelijke afzettingen detecteren, reageren ze daarop. Aangenomen wordt dat deze reactie helpt bij het elimineren van potentieel schadelijke structuren of het beperken van de effecten ervan. Tegelijkertijd kunnen de immuuncellen echter ontstekingssignaalmoleculen afgeven, waardoor processen in gang worden gezet die verder reiken dan de directe omgeving van de afzettingen.

Het resultaat zou een soort overreactie van de hersenen kunnen zijn: een beschermend mechanisme dat eigenlijk bedoeld is om te helpen, maar dat juist de normale werking van het zenuwstelsel steeds meer belemmert. Dit is precies waar de nieuwe studie om de hoek komt kijken. Het onderzoeksteam wilde achterhalen of de reactie van de microgliale cellen zelf de slaap verstoort – of dat de slaapstoornissen voornamelijk voortkomen uit de amyloïde afzettingen en directe schade aan de zenuwcellen. De resultaten wijzen erop dat de immuuncellen een veel actievere rol spelen dan eerder werd aangenomen.

Wat de onderzoekers in de hersenen van de muizen hebben onderzocht

Voor hun onderzoek maakten de wetenschappers gebruik van genetisch gemodificeerde muizen die amyloïde afzettingen ontwikkelen. Deze dieren dienen als model in het Alzheimeronderzoek om onder gecontroleerde omstandigheden specifieke ziektemechanismen te onderzoeken. Ter vergelijking nam het team ook normale muizen op die typische leeftijdsgebonden veranderingen ondergaan, maar niet dezelfde amyloïde pathologie vertonen. De onderzoekers onderzochten de dieren in twee verschillende leeftijdsstadia: op zes maanden en op 18 maanden. De jongere dieren vertoonden de eerste tekenen van amyloïde afzettingen, terwijl de oudere dieren een aanzienlijk verder gevorderde ophoping van afzettingen vertoonden.

Met deze vergelijking wilden de wetenschappers twee vragen beantwoorden: welke veranderingen horen bij normale veroudering? En welke treden specifiek op in verband met de Alzheimer-achtige ziekte? Daarbij beperkten ze zich niet tot het observeren van hoe lang de dieren sliepen. Ze onderzochten ook de elektrische activiteit van de hersenen en de verdeling van immuuncellen. Om de slaap te meten, maakten ze gebruik van elektro-encefalografie (EEG) en elektromyografie (EMG). Het EEG registreert de elektrische activiteit van de hersenen. Het EMG meet de elektrische activiteit van de spieren. Samen maken deze methoden het mogelijk om onderscheid te maken tussen waaktoestand en verschillende slaapfasen.

Daarnaast maakten de onderzoekers gebruik van een gespecialiseerde vorm van lichtbladmicroscopie. Bij deze techniek wordt biologisch weefsel voor onderzoek geprepareerd en belicht met een dunne laag laserlicht. De beelden kunnen worden gebruikt om driedimensionale weergaven te maken die een overzicht bieden van structuren in de gehele hersenen. Op deze manier konden de wetenschappers onderzoeken waar amyloïde plaques zich bevinden en hoe microgliale cellen verdeeld zijn in de aangetaste en aangrenzende hersengebieden. Dit was belangrijk omdat slaap niet door één enkel hersengebied wordt geregeld. Integendeel, verschillende gebieden werken samen om waakzaamheid, vermoeidheid en de verschillende slaapfasen te reguleren.

Slaapstoornissen traden al vroeg op – ook al bleven de afzettingen later toenemen

Een van de meest verrassende bevindingen betrof het tijdsverloop van de slaapstoornissen. De onderzoekers hadden verwacht dat de slaapstoornissen zouden verergeren naarmate de hoeveelheid amyloïde afzettingen toenam. In de gebruikte muismodellen nemen de pathologische afzettingen immers in de loop van de tijd aanzienlijk toe. De metingen lieten echter een ander beeld zien. Al op de leeftijd van zes maanden vertoonden de dieren met Alzheimer-achtige veranderingen aanzienlijke slaaptekorten. Tegen de tijd dat de dieren 18 maanden oud waren en de amyloïde afzettingen aanzienlijk waren toegenomen, werden de waargenomen slaapveranderingen niet in dezelfde mate erger.

De hoeveelheid plaques en de mate van slaapverlies ontwikkelden zich dus niet evenredig ten opzichte van elkaar. De onderzoekers omschrijven deze bevinding als een mogelijk plafondeffect. Dit betekent dat een bepaalde mate van slaapstoornis al relatief vroeg werd bereikt en niet evenredig toenam ondanks een verdere toename van de plaques.

Een mogelijke verklaring is dat de eerste reactie van het immuunsysteem op de zich ontwikkelende plaques bijzonder cruciaal is. Zodra de microgliale cellen worden geactiveerd en processen in gang zetten die de slaap beïnvloeden, is een groot deel van de verstoring wellicht al een feit. Deze interpretatie vereist nader onderzoek. De resultaten suggereren echter dat vroege veranderingen in de hersenen bijzonder belangrijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van slaapstoornissen.

Alzheimer beïnvloedt de slaap anders dan normale veroudering

Het onderzoek bracht ook een verschil aan het licht tussen de effecten van veroudering en de veranderingen die gepaard gaan met een Alzheimer-achtige pathologie. De slaap bestaat uit verschillende fasen die zich gedurende de nacht meerdere keren afwisselen. Twee belangrijke categorieën zijn REM-slaap en niet-REM-slaap. REM-slaap wordt gekenmerkt door snelle oogbewegingen en kenmerkende patronen van hersenactiviteit. Vooral tijdens deze fase komen levendige dromen vaak voor. Deze fase wordt ook in verband gebracht met de verwerking van herinneringen en andere cognitieve processen.

Niet-REM-slaap bestaat uit verschillende stadia, waaronder diepe slaap. Deze fase is belangrijk voor herstelprocessen en diverse processen die verband houden met leren, geheugen en hersenregulatie. Bij normale muizen had veroudering vooral invloed op de REM-slaap. Bij dieren met amyloïde pathologie was daarentegen vooral de niet-REM-slaap verstoord. Dit is een belangrijk onderscheid. Het suggereert dat slaapstoornissen die verband houden met de ziekte van Alzheimer wellicht niet louter een meer uitgesproken uiting zijn van normale leeftijdsgebonden veranderingen.

In plaats daarvan kunnen er andere biologische mechanismen een rol spelen. De resultaten betekenen echter niet dat de bij muizen waargenomen slaapveranderingen direct kunnen worden toegepast op de menselijke slaap. Ze bieden veeleer aanwijzingen over welke processen in toekomstige studies bij mensen nader moeten worden onderzocht.

Het cruciale experiment: 87 procent van de microgliacellen werd verwijderd

Om vast te stellen of microgliacellen inderdaad verantwoordelijk zijn voor het slaapverlies, voerden de onderzoekers een gerichte interventie uit. Ze dienden het geneesmiddel pexidartinib – ook bekend als PLX3397 – toe aan de muizen. Het geneesmiddel blokkeert een signaal via de zogenaamde CSF1-receptor, die microgliacellen nodig hebben om te overleven. De behandeling werd gedurende een periode van 14 dagen toegediend. Hierdoor nam het aantal microgliacellen in de hersenen met ongeveer 87 procent af. Deze stap was cruciaal voor het onderzoek. Een verband tussen geactiveerde immuuncellen en slaapstoornissen op zich zou immers nog niet bewijzen dat de immuuncellen daadwerkelijk de oorzaak zijn van de slaapproblemen.

Door deze ingreep konden de onderzoekers testen hoe de slaap verandert wanneer een groot deel van deze cellen niet langer aanwezig is. Het resultaat was duidelijk: de behandelde muizen sliepen meer dan twee uur langer per dag. Tegelijkertijd verbeterde de niet-REM-slaap – waarvan het verlies eerder bijzonder uitgesproken was geweest. De resultaten wijzen erop dat microgliale cellen niet alleen reageren op pathologische veranderingen, maar ook actief bijdragen aan het ontstaan van het slaaptekort. Er moet echter een belangrijke beperking worden opgemerkt: de onderzoekers hebben de cellen niet permanent verwijderd, maar onderzochten de effecten van een tijdelijke behandeling. Bovendien werd het experiment uitgevoerd op muizen, niet op mensen.

De slaap verbeterde, ook al bleven de amyloïde plaques aanwezig

Het is bijzonder interessant dat de slaapduur verbeterde zonder dat de amyloïde afzettingen evenredig afnamen. Dit onderscheidt de aanpak van strategieën die primair gericht zijn op het verminderen van de hoeveelheid pathologische eiwitafzettingen in de hersenen. De resultaten suggereren dat ten minste een deel van de slaapstoornissen kan worden beïnvloed door een ander mechanisme: de immuunreactie die door de afzettingen wordt geactiveerd.

Dit betekent niet dat amyloïde plaques onbelangrijk zijn voor de ziekte van Alzheimer of dat het verwijderen ervan in principe geen voordeel zou kunnen opleveren. Het onderzoek geeft geen antwoord op deze vragen. Het toont veeleer aan dat de effecten van de afzettingen op de slaap niet uitsluitend kunnen worden verklaard door hun loutere aanwezigheid. Hoe de hersenen erop reageren en welke processen daardoor in gang worden gezet, lijken eveneens van cruciaal belang te zijn.

Dit onderscheid zou van groot belang kunnen zijn voor toekomstig onderzoek. Zelfs als het ons lukt bepaalde pathologische afzettingen te verminderen, betekent dit niet automatisch dat alle veranderingen die de levenskwaliteit van de getroffenen aantasten, zullen verdwijnen. Omgekeerd zou het specifiek aanpakken van individuele ziektemechanismen mogelijk bepaalde symptomen kunnen verlichten zonder de onderliggende ziekte volledig te genezen. Juist deze mogelijkheid maakt deze benadering van het onderzoek naar slaapstoornissen bij de ziekte van Alzheimer zo interessant.

Waarom slecht slapen een vicieuze cirkel kan versterken

Slaap is niet louter een rustperiode. Tijdens de slaap vinden talrijke processen plaats die belangrijk zijn voor de hersenfunctie. Hiertoe behoren onder meer de verwerking van informatie, de consolidatie van bepaalde herinneringen en de regulering van de stofwisseling. Ook mechanismen die betrokken zijn bij de afvoer van stofwisselingsbijproducten uit de hersenen worden in verband gebracht met slaap. Als deze processen gedurende een langere periode worden verstoord, kan dit gevolgen hebben voor de hersenfunctie.

Bij de ziekte van Alzheimer zou dit een vicieuze cirkel kunnen veroorzaken: pathologische veranderingen in de hersenen verstoren de slaap. Slechtere slaap kan op zijn beurt de toestand in de hersenen veranderen en processen verstoren die belangrijk zijn voor de normale werking ervan. Of deze cyclus de ziekte bij mensen daadwerkelijk in aanzienlijke mate versnelt, is nog niet definitief vastgesteld. De relatie tussen de ziekte van Alzheimer en slaap is complex en waarschijnlijk bidirectioneel.

Slaapproblemen kunnen een vroeg begeleidend symptoom van de ziekte zijn. Tegelijkertijd hebben studies een verband gelegd tussen slechte slaap en een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang. Hieruit kan echter niet worden geconcludeerd dat elke slaapstoornis de ziekte van Alzheimer veroorzaakt of dat het verbeteren van de slaap de ziekte voorkomt. Bovenal levert de nieuwe studie bewijs voor een mogelijk biologisch verband: de immuunrespons van de hersenen zou een verband kunnen leggen tussen amyloïde pathologie en verstoorde slaap. Als dit mechanisme ook bij mensen een belangrijke rol speelt, zou het in de toekomst mogelijk helpen om bepaalde slaapstoornissen te behandelen door zich specifiek hierop te richten.

Een studie die in 2023 in het tijdschrift *Molecular Neurodegeneration* werd gepubliceerd, wijst in een vergelijkbare richting. In die studie slaagden onderzoekers erin de slaap bij muizen met Alzheimer-achtige veranderingen te verbeteren door bepaalde zenuwcellen specifiek te activeren. Tegelijkertijd constateerden ze veranderingen in microgliacellen, een afname van amyloïde afzettingen en verbeteringen bij geheugentests. Toen de dieren tijdens de behandeling niet mochten slapen, bleven sommige van deze positieve effecten uit. Dit suggereert dat slaap zelf een rol speelde bij de waargenomen veranderingen. Of deze aanpak ook bij mensen kan worden toegepast, valt nog te bezien.

Waarom microgliacellen niet zomaar permanent kunnen worden uitgeschakeld

Ondanks de positieve resultaten zou het onjuist zijn om het grootschalig verwijderen van microgliacellen nu al als een potentiële standaardtherapie te beschouwen. Deze immuuncellen vervullen talrijke vitale functies. Ze zijn betrokken bij de afweer tegen ziekteverwekkers, reageren op weefselbeschadiging en helpen een functionele omgeving voor zenuwcellen in stand te houden. Het op grote schaal verwijderen ervan zou daarom ook ongewenste gevolgen kunnen hebben.

Een therapeutische aanpak op lange termijn zou niet alleen de slaap moeten verbeteren, maar er ook voor moeten zorgen dat de belangrijke beschermende functies van de hersenen behouden blijven. Daarom onderzoekt het onderzoeksteam een andere mogelijkheid: in plaats van microgliacellen te elimineren, zou men kunnen proberen hun activiteit specifiek te reguleren. Het doel zou zijn om een overmatige ontstekingsreactie te temperen zonder de normale immuunfunctie volledig te onderdrukken. Een dergelijke aanpak zou echter pas therapeutisch relevant zijn als de werkzaamheid en veiligheid ervan zijn bevestigd in zorgvuldig geplande studies.

Kunnen bestaande medicijnen helpen?

De onderzoekers onderzoeken of de activiteit van microgliacellen mogelijk kan worden beïnvloed via hun celmetabolisme. Net als andere cellen hebben microgliacellen energie nodig. Ze passen hun metabolisme aan wanneer ze reageren op ontstekingsprikkels of hun functies moeten aanpassen. Deze veranderingen zouden ertoe kunnen bijdragen dat de immuuncellen in een toestand terechtkomen waarin ze overactief worden. Het team onderzoekt daarom onder andere of bestaande medicijnen dit metabolisme zouden kunnen beïnvloeden en daarmee de schadelijke effecten van de immuunrespons kunnen beperken.

Tot de onderzochte werkzame stoffen behoren metformine, dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2, en stiripentol, dat wordt ingezet bij bepaalde vormen van epilepsie. Het feit dat deze medicijnen worden genoemd, betekent echter niet dat hun effectiviteit tegen slaapstoornissen die verband houden met de ziekte van Alzheimer al is bewezen. Ze zijn het onderwerp van verder onderzoek en mogen op basis van deze resultaten niet op zichzelf worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer of slaapstoornissen.

Voordat een dergelijk gebruik kan worden overwogen, moet eerst worden opgehelderd of de werkzame stoffen daadwerkelijk invloed hebben op de gewenste biologische processen, of ze de slaapkwaliteit verbeteren en welke risico’s eraan verbonden zijn. Vervolgens zouden klinische proeven nodig zijn om vast te stellen of de resultaten ook bij mensen gelden.

EEG als mogelijk hulpmiddel voor vroegere detectie

Het onderzoek is wellicht niet alleen van belang voor de ontwikkeling van therapieën. Het levert ook bewijs dat Alzheimer-achtige veranderingen tot uiting komen in bepaalde patronen van elektrische hersenactiviteit. Daartoe hebben de onderzoekers de EEG-signalen van de dieren nader onderzocht. Met behulp van wiskundige methoden hebben ze de gemeten activiteit opgesplitst in verschillende componenten. Hierdoor konden ze veranderingen vaststellen die verband hielden met de prikkelbaarheid en de coördinatie van neurale netwerken.

Bij muizen met amyloïde pathologie vonden ze onder andere aanwijzingen voor een verhoogde prikkelbaarheid in de hersenschors en een veranderde coördinatie van de activiteit tussen neurale netwerken. Dergelijke patronen zouden in de toekomst kunnen helpen om veranderingen in de hersenfunctie nauwkeuriger op te sporen.

Het EEG heeft in dit opzicht een praktisch voordeel: het is relatief goedkoop, vereist geen chirurgische ingreep en kan herhaaldelijk worden uitgevoerd. In de toekomst zouden draagbare apparaten het ook mogelijk kunnen maken om metingen buiten gespecialiseerde klinieken uit te voeren.

De onderzoekers zien daarom potentieel in het onderzoeken van EEG-metingen als aanvullende biomarkers. Een biomarker is een meetbaar kenmerk dat aanwijzingen geeft over een biologische toestand of een ziekte. Op basis van de huidige kennis is een EEG alleen echter niet voldoende voor een betrouwbare vroege opsporing van de ziekte van Alzheimer. De in het onderzoek waargenomen kenmerken moeten eerst in proeven met mensen worden gevalideerd. Pas dan kan worden vastgesteld of ze een nuttige aanvulling kunnen vormen op gevestigde diagnostische procedures.

Wat de resultaten betekenen voor mensen met de ziekte van Alzheimer, en wat ze niet betekenen

Voor de getroffenen en hun families is het idee om verloren slaap te kunnen herstellen begrijpelijkerwijs van bijzonder belang. Slaapproblemen kunnen het dagelijks leven aanzienlijk beïnvloeden, het concentreren bemoeilijken en ook de zorg voor mensen met dementie bemoeilijken. Het nieuwe onderzoek biedt een wetenschappelijk onderbouwde benadering om een beter inzicht te krijgen in enkele van deze problemen. Het toont aan dat de slaap in een diermodel aanzienlijk kon worden verbeterd, ook al bleven de amyloïde afzettingen aanwezig. Er is echter nog geen bewijs dat dit effect bij mensen kan worden bereikt.

Het is ook onduidelijk of een verbeterde slaap een blijvend effect zou hebben op de geheugenfunctie of andere symptomen van de ziekte van Alzheimer. Het onderzoek richtte zich voornamelijk op slaap en elektrische hersenactiviteit. Het toont geen genezing van de ziekte aan, noch een omkering van het onderliggende neurodegeneratieve proces. De resultaten mogen daarom niet worden geïnterpreteerd als een aanleiding om bestaande medicatie te wijzigen of op eigen initiatief nieuwe medicijnen in te nemen. De waarde ervan ligt vooral in het identificeren van een mogelijk mechanisme dat in verder onderzoek nader kan worden onderzocht.

Een nieuw perspectief op de ziekte van Alzheimer

Het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer heeft zich lange tijd sterk gericht op pathologische eiwitafzettingen en veranderingen in zenuwcellen. Deze aspecten blijven belangrijk. De nieuwe studie benadrukt echter dat de reactie van het immuunsysteem mogelijk ook een onafhankelijke rol speelt bij bepaalde symptomen. Microglia-cellen zouden kunnen fungeren als een soort bemiddelaar tussen amyloïdeafzettingen en de regulering van de slaap. Als hun activiteit uit balans raakt, zou dit processen kunnen beïnvloeden die veel verder reiken dan de directe omgeving van de afzettingen. De mogelijkheid om de slaap te verbeteren zonder de hoeveelheid amyloïde te veranderen, verbreedt daarmee ons begrip van de ziekte. Het suggereert dat verschillende symptomen door verschillende biologische mechanismen kunnen worden beïnvloed.

De volgende stap is om vast te stellen of de waargenomen processen ook in het menselijk brein kunnen worden gedetecteerd en of gerichte regulering van microgliacellen daadwerkelijk therapeutisch voordeel oplevert. Als dit lukt, zou dit uiteindelijk kunnen leiden tot een nieuwe aanpak voor het verlichten van slaapstoornissen bij de ziekte van Alzheimer en mogelijk tot een verbetering van de levenskwaliteit van de getroffenen. Tot die tijd blijft de belangrijkste bevinding van het onderzoek een wetenschappelijke: in het muismodel was niet alleen de hoeveelheid amyloïdeafzettingen bepalend voor het slaapverlies. Ook de reactie van immuuncellen speelde een belangrijke rol – en kon experimenteel worden beïnvloed. Het onderzoek wijst dus op een veelbelovende onderzoeksrichting, maar vormt nog geen volledig uitgewerkte behandeling. Er is verder onderzoek nodig om vast te stellen of de slaap bij mensen met de ziekte van Alzheimer op een vergelijkbare manier kan worden verbeterd.