Stejně jako všechny živé bytosti jsou i lidské fyziologické procesy ovlivňovány cirkadiánními rytmy. Narušení našich vnitřních hodin v důsledku stále nevyváženějšího životního stylu přímo souvisí s prudkým nárůstem případů cukrovky 2. typu. Jakým mechanismem? Tým z Ženevské univerzity (UNIGE) a ženevských univerzitních nemocnic (HUG) ve Švýcarsku poodhalil část závoje: toto narušení ovlivňuje metabolismus tuků v buňkách, které vylučují hormony regulující hladinu glukózy. Zdá se, že ovlivněny jsou zejména sfingolipidy a fosfolipidy, tedy tuky nacházející se na buněčné membráně. Tato změna v lipidových profilech pak vede ke ztuhnutí membrány těchto buněk. Tato zjištění, publikovaná v časopise PLOS Biology, poskytují další důkaz o významu cirkadiánního rytmu při metabolických poruchách.

Diabetes a cirkadiánní rytmus

Podíl lidí s cukrovkou se v posledních desetiletích výrazně zvýšil. Podle Mezinárodní diabetologické federace (IDF) žije na celém světě přibližně 589 milionů dospělých (ve věku 20 až 79 let) s cukrovkou – to je přibližně 1 z 9 dospělých. Cukrovka je chronická metabolická porucha, při níž tělo neprodukuje dostatek inzulinu nebo ho správně nevyužívá. To způsobuje trvalé zvyšování hladiny cukru v krvi, což může dlouhodobě poškozovat cévy a nervy. Diabetes 1. typu je obvykle způsoben autoimunitní reakcí, zatímco diabetes 2. typu je často spojen s faktory životního stylu, jako je strava, nedostatek pohybu a genetické predispozice.

Cirkadiánní rytmus – naše vnitřní biologické hodiny – má přímý vliv na metabolismus, a tím i na riziko vzniku cukrovky. Cirkadiánní rytmus řídí, jak dobře dokáže naše tělo regulovat hladinu cukru v krvi. Jeho narušení podporuje inzulinovou rezistenci a zvyšuje riziko vzniku cukrovky.

1. Regulace inzulínu a krevního cukru

Mnoho metabolických procesů se řídí rytmem den-noc. Citlivost organismu na inzulin je nejvyšší ráno a během dne se snižuje. Pokud je tento rytmus narušen (např. pozdním jídlem, prací na směny, nedostatkem spánku), tělo je méně schopné využívat inzulin, což způsobuje zvýšení hladiny cukru v krvi.

2. Nedostatek spánku a zhoršená tolerance glukózy

Příliš málo nebo nepravidelný spánek vede ke snížené toleranci glukózy a inzulínové rezistenci – dvěma klíčovým mechanismům vzniku diabetu 2. typu. I několik nocí nedostatku spánku může způsobit měřitelné zhoršení.

3. Hormonální změny

Hormony, jako je kortizol a melatonin, se také řídí cirkadiánním rytmem.

• Zvýšená hladina kortizolu v nesprávnou denní dobu zvyšuje hladinu cukru v krvi.
• Nízká hladina melatoninu nebo mutace v melatoninovém receptoru (MTNR1B) jsou spojeny se zvýšeným rizikem cukrovky.

4. Vliv práce na směny

Lidé, kteří pracují v noci nebo mají často se střídající směny, mají významně zvýšené riziko diabetu 2. typu. Důvod: trvalý posun vnitřních hodin, nesprávné načasování jídla a spánkový deficit.

5. Doba jídla

Pozdní nebo velmi nepravidelná jídla narušují cirkadiánní rytmus slinivky. To má za následek nižší nebo nevhodnou sekreci inzulínu, což dlouhodobě zatěžuje metabolismus.

Vliv lipidů

Lipidy jsou rozmanitou skupinou přirozeně se vyskytujících tuků a látek podobných tukům. Společné mají to, že nejsou rozpustné nebo jsou jen špatně rozpustné ve vodě, ale jsou dobře rozpustné v rozpouštědlech rozpustných v tucích (lipofilních).

Mezi nejdůležitější lipidy patří:

• Tuky (triglyceridy ): zásoby energie v těle.
• Fosfolipidy: Hlavní složky buněčných membrán.
• Steroly (např. cholesterol): Stavební kameny hormonů a buněčných membrán.
• Mastné kyseliny: Základní stavební kameny mnoha lipidů; mohou být nasycené nebo nenasycené.

Lipidy mají řadu buněčných funkcí. Jako jedna z hlavních složek buněčných membrán se podílejí na signálních cestách, kterými buňky komunikují mezi sebou a s okolím. „Již delší dobu víme, že narušení cirkadiánních hodin úzce souvisí s metabolickými onemocněními, jako je cukrovka 2. typu, při níž tělo přestává být schopno účinně regulovat hladinu cukru v krvi,“ vysvětlila Charna Dibnerová, profesorka na katedrách chirurgie a buněčné fyziologie a metabolismu a v Centru pro diabetes lékařských fakult UNIGE a HUG, která tento výzkum vedla. „Je také známo, že lipidy hrají důležitou roli při metabolických poruchách. Vliv cirkadiánního rytmu na funkci lipidů však dosud nebyl znám.“

Komplexní in vitro model lidských molekulárních hodin

Langerhansovy ostrůvky jsou shluky různých typů endokrinních buněk ve slinivce břišní, které jsou specificky zodpovědné za sekreci inzulinu a glukagonu, hormonů regulujících hladinu cukru v krvi. Aby vědci pochopili, jak jsou lipidy ovlivňovány cirkadiánními rytmy, analyzovali profily kolísání více než 1 000 lipidů v lidských ostrůvcích od lidí s diabetem 2. typu a zdravých jedinců. Experimentální plán, který vědci použili, je obzvláště složitý. „Když zkoumáme například sval, můžeme provádět biopsii každou hodinu. U vnitřních orgánů, jako je srdce, játra nebo slinivka břišní, jako v tomto případě, to samozřejmě není možné. Museli jsme proto vyvinout model narušených molekulárních hodin in vitro s využitím lidských pankreatických ostrůvků,“ vysvětlil Volodymyr Petrenko, výzkumný pracovník v laboratoři Charny Dibnerové a první autor této studie.

V živém organismu koordinují centrální hodiny v mozku periferní hodiny v buňkách všech orgánů podle vnějších podnětů. Vědci proto v laboratoři uměle nahradili tyto centrální hodiny, aby buňky resynchronizovali. Ve skutečnosti si každá buňka in vitro zachovává svůj vlastní rytmus, ale bez celkové koordinace. Cílem práce vědců však bylo právě pochopení toho, jak rytmy vytvořené v mnohobuněčné populaci a nezbytné pro funkci endokrinní slinivky jako celku řídí vnitrobuněčný metabolismus lipidů.

Zpevnění membrány

Srovnání buněk ostrůvků lidí s diabetem 2. typu a zdravých lidí ukázalo, že lipidové profily během dne kolísají mnohem více, než se dosud předpokládalo. A neliší se jen lipidové profily ostrůvkových buněk diabetiků a nediabetiků, ale také způsob, jakým během dne kolísají. Kromě toho vědci pozorovali obzvláště velké změny v časovém profilu fosfolipidů a sfingolipidů, dvou tříd lipidů, které jsou hlavními složkami buněčné membrány. Nedávné studie prokázaly souvislost mezi těmito fosfolipidy a sfingolipidy a ztrátou schopnosti produkce inzulínu, která je typická pro diabetes 2. typu.

Studie vědců ukazuje stejným směrem: pozorovali, že ostrůvkové buňky s narušenými hodinami vykazovaly akumulaci fosfo- a sfingolipidů, které ztužovaly membránu. To může zhoršit schopnost buňky rozpoznávat signály z prostředí, a tím uvolňovat inzulin v případě potřeby. Vědci navíc dokázali tento jev reprodukovat u zdravých buněk slinivky břišní umělým narušením jejich cirkadiánních hodin. Studie pokračují, aby bylo možné přesně pochopit příčinu a mechanismus tohoto jevu. Tato práce poprvé stanovuje přímou souvislost mezi narušením cirkadiánních hodin a změnami lipidů typickými pro diabetiky.