Představte si, že v rohu vaší kuchyně vypukne malý požár. Se správným hasicím přístrojem byste ho možná dokázali rychle uhasit. Místo toho se však spustí sprinklerový systém, který zaplaví celý dům, čímž z lokálního problému vzniknou rozsáhlé škody. Podle vědců by se něco podobného mohlo dít v mozcích lidí trpících Alzheimerovou chorobou. Amyloidní plaky – lepkavé shluky bílkovin, které se hromadí v mozku – jsou jako oheň. Mikroglia, imunitní buňky přítomné v mozku, fungují jako sprinklery. Jejich reakce má chránit mozek, ale nakonec může situaci ještě zhoršit. Tým z Univerzity v Kentucky nyní poprvé identifikoval tento škodlivý proces a ukázal, jak jej zastavit.

Imunitní buňky v mozku souvisejí s nedostatkem spánku u Alzheimerovy choroby

Ve studii publikované v časopise *Alzheimer’s & Dementia* vědci pod vedením dr. Shannon L. Macauleyové, docentky fyziologie na Lékařské fakultě Univerzity v Kentucky, a prvního autora Dr. Nicholase J. Constantina, čerstvého absolventa doktorského studia na této univerzitě, zjistili, že mikroglia je hlavní příčinou ztráty spánku v zvířecím modelu Alzheimerovy choroby.

Když vědci pomocí léku dočasně odstranili většinu těchto buněk, zvířata získala zpět více než dvě hodiny spánku denně. Tento objev poukazuje na potenciální nový cíl léčby této nemoci, který Macauleyová popsala jako „změnu paradigmatu“. Dosud vědci připisovali ztrátu spánku spojenou s Alzheimerovou chorobou především poškozeným nervovým buňkám nebo přítomnosti amyloidních plaků. Nové poznatky naznačují, že porucha může místo toho pramenit z mnohem rozsáhlejší imunitní reakce, podobné „reakci celého domu“.

„V podstatě jsme ukázali, že ztrátu spánku nezpůsobují samotné plaky ani výhradně dysfunkční neurony, ale ve skutečnosti mikroglia,“ uvedl Macauley. „Mikroglia jsou imunitní buňky, které při reakci na plaky spouštějí tuto komplexní zánětlivou kaskádu – jako by mikroglia celou noc pařila a udržovala mozek vzhůru.“

Měření spánku a mozkové aktivity

Aby odlišili změny související s Alzheimerovou chorobou od těch způsobených normálním stárnutím, vědci studovali dvě skupiny myší. Jedna skupina měla genetickou predispozici k tvorbě amyloidních plaků, zatímco druhá se skládala z myší „divokého typu“, které stárly normálně. Zvířata byla vyšetřena ve věku šesti měsíců, kdy se plaky poprvé objevují, a znovu v 18 měsících, což je stadium představující pokročilé stadium onemocnění.

Tým použil několik nejmodernějších přístrojů k pečlivému sledování změn ve spánku a mozkové činnosti. Myši měly na hlavách připevněna malá zařízení, která zaznamenávala elektroencefalogramy (EEG) a elektromyogramy (EMG). EEG zachycuje vzorce elektrické aktivity a oscilací v mozkových sítích, čímž vytváří něco, co by se dalo popsat jako elektrický otisk mozku. EMG měří svalovou aktivitu. Společně tyto dvě metody umožnily výzkumníkům přesně určit, kdy byla zvířata vzhůru, v hlubokém, regeneračním spánku nebo ve fázi snění.

K lokalizaci imunitních buněk, které, jak to popsal Macauley, „pařily celou noc“, použili vědci také techniku zvanou mikroskopie světelným listem. Při této metodě se mozková tkáň zprůhlední a pomocí tenkého laserového paprsku se poté vytvoří detailní digitální 3D obraz. Tento přístup poskytl týmu komplexní přehled jak o amyloidních plakech, tak o imunitních buňkách v celém mozku.

Dočasné odstranění mikroglií

Aby ověřili, zda mikroglia skutečně způsobují poruchu spánku, použili vědci lék zvaný pexidartinib (PLX3397). Tento lék byl původně vyvinut pro výzkum rakoviny a blokuje signální dráhu, na níž mikroglia závisí pro své přežití. Poté, co myši dostávaly tento lék po dobu 14 dnů, bylo přibližně 87 % imunitních buněk v mozku dočasně odstraněno. Vědci pak mohli zjistit, zda se v jejich nepřítomnosti spánek zlepšil.

Tým také použil matematickou metodu zvanou „Fitting Oscillations and One Over Frequency“ k rozdělení elektrické aktivity mozku do dvou kategorií: periodická aktivita (rytmické vlny, které běžně označujeme jako mozkové vlny) a aperiodická aktivita (elektrický šum v pozadí). Pomocí analogie s automobilem vědci v podstatě testovali, zda motor mozku pokračoval v chodu při neobvykle vysokých otáčkách i v době, kdy zvířata odpočívala.

Včasné plaky vyvolávají přetrvávající nedostatek spánku

Macauley popsal výsledky jako „ohromující a neočekávané“. Zjištění ukázala, že hromadění plaků a poruchy spánku se nezhoršovaly společně v rámci plynulého poklesu. „Očekával jsem, že se poruchy spánku budou zhoršovat také s rostoucí zátěží plaky,“ řekl Constantino. „Poruchy spánku a kortikální EEG aktivity, které se objevily po šesti měsících, kdy se plaky poprvé objevily, se po 18 měsících nezhoršily, i když se zátěž plaky více než zdvojnásobila.“

Tým tento vzorec označil jako „stropní efekt“. Ačkoli se koncentrace plaků více než zdvojnásobila, rozsah ztráty spánku zůstal přibližně stejný. Tento nález naznačuje, že počáteční vlna imunitní aktivity vyvolaná ranými plaky může být dostatečná k vysvětlení problému se spánkem. Další plaky nemusí vést k úměrnému nárůstu poruch spánku.

Alzheimerova choroba narušuje regenerační spánek

Studie rovněž pomohla odlišit účinky normálního procesu stárnutí od těch, které souvisejí s patologií Alzheimerovy choroby. Normální stárnutí vedlo především ke snížení REM (Rapid Eye Movement) spánku, tedy fáze spánku spojené se sny a upevňováním paměti. Naopak amyloidní patologie selektivně snižovala spánek NREM (non-rapid eye movement), tedy fázi hlubokého, regeneračního spánku.

„Tento regenerační spánek je nesmírně důležitý pro fyzickou regeneraci, učení a paměť, stejně jako pro odstraňování toxinů nahromaděných během dne,“ uvedl Macauley. „Když pacienti s Alzheimerovou chorobou o tuto fázi přijdou, ztratí primární očistný cyklus svého mozku, čímž vzniká zpětná vazba, která může podporovat další poškození.“ Ztráta této regenerační fáze by proto mohla spustit škodlivý cyklus. Špatný spánek může narušit schopnost mozku odstraňovat odpadní produkty, což by mohlo přispět k dalšímu poškození a ještě závažnějším poruchám spánku.

Obnovení více než dvou hodin spánku

Nejvýraznější výsledek se objevil poté, co vědci odstranili mikroglie. Myši s patologií podobnou Alzheimerově chorobě znovu získaly více než dvě hodiny spánku za noc poté, co byla odstraněna většina jejich imunitních buněk v mozku. Prodloužily se také jejich fáze regeneračního NREM spánku, což jim poskytlo více příležitostí přejít do zdravého REM spánku, který podporuje tvorbu nových vzpomínek. Důležité je, že k tomuto zlepšení došlo, i když množství amyloidních plaků v mozku zůstalo nezměněno.

Tento objev naznačuje, že zánětlivá reakce na plaky by mohla být zvratnou příčinou ztráty spánku a potenciálně by ji bylo možné léčit odděleně od samotných plaků. To také vyvolává důležitou otázku pro budoucí výzkum: Mohlo by obnovení tohoto zásadního spánku u lidí pomoci přerušit pozitivní zpětnou vazbu spojenou s Alzheimerovou chorobou?

K tomuto objevu došlo v rámci výzkumného prostředí laboratoře Macauleyové v Ústavu fyziologie v Sanders-Brownově centru pro stárnutí. Macauleyová připsala tento pokrok „skvělé spolupráci“ mezi ní, jejími studenty a dalšími stážisty. Členy svého týmu povzbuzuje, aby se stali „lidmi, kteří podstupují promyšlená rizika“, a ve své kanceláři si vyvěsila citát od Wayna Gretzkyho: „100 % střel, které nevystřelíš, minete.“

Nositelné EEG by mohlo pomoci při včasnější detekci

Hlavním cílem výzkumu je vyvinout cenově dostupné a neinvazivní nástroje pro lidi postižené Alzheimerovou chorobou. Současné poznatky otevírají několik směrů pro budoucí práci. Výzkumníci identifikovali vzorce elektrické mozkové aktivity, které zřejmě odlišují změny související s Alzheimerovou chorobou od normálního procesu stárnutí. Věří, že technologie EEG by nakonec mohla sloužit jako „snadno dostupný, cenově přijatelný a longitudinální biomarker pro Alzheimerovu chorobu“.

„Díky nositelným EEG systémům bychom mohli sledovat lidi v jejich domácím prostředí a potenciálně je vyšetřovat na změny spojené s Alzheimerovou chorobou, aniž by zpočátku bylo nutné provádět drahé nebo invazivní testy,“ uvedl Macauley. Taková zařízení by mohla umožnit místním klinikám po celém Kentucky vyšetřovat rizikové pacienty, než budou muset cestovat na velké vzdálenosti do velkých nemocnic, aby podstoupili specializovanější vyšetření.

Uklidnění mikroglií bez jejich odstranění

Macauleyho laboratoř v současné době zkoumá způsoby, jak snížit nadměrnou aktivitu mikroglií, aniž by tyto buňky byly zcela odstraněny. Tým testuje bezpečné léky, které se již používají, včetně léku na cukrovku metforminu a antiepileptika stiripentolu. Cílem výzkumníků je zjistit, zda tyto léky mohou ovlivnit energetický metabolismus mikroglií a snížit jejich sklon k nadměrné aktivitě. Tým doufá, že tím, že zabrání imunitním buňkám udržovat „motor“ mozku ve stavu zvýšené aktivity, podaří se obnovit zdravý spánek a zlepšit kvalitu života již několik let předtím, než se projeví znatelná ztráta paměti.

„Pokud se nám podaří tento proces cíleně ovlivnit, mohlo by to zlepšit kvalitu života, pozornost, kognitivní schopnosti a snížit zmatenost,“ uvedl Macauley. Hledání účinných řešení začíná identifikací jak příčiny problému, tak správného nástroje k jeho řešení. Macauleyho tým dosahuje pokroku na obou frontách.