Američtí vědci dokázali u myší s příznaky podobnými Alzheimerově chorobě obnovit více než dvě hodiny spánku denně. K tomu nemuseli odstraňovat typické proteinové usazeniny v mozku ani snižovat jejich množství. Zásah se místo toho zaměřil na hyperaktivní imunitní buňky. Tento objev by mohl otevřít cestu k novému přístupu k léčbě poruch spánku u Alzheimerovy choroby.

Imunitní systém mozku se může stát problémem

Problémy se spánkem u Alzheimerovy choroby jsou mnohem víc než jen nepříjemný vedlejší účinek. Mnoho lidí s touto chorobou spí neklidně, často se budí nebo tráví méně času v důležitých fázích spánku. Zároveň se změny v cyklu spánku a bdění mohou projevit již v rané fázi onemocnění – někdy dokonce ještě předtím, než se jasně projeví problémy s pamětí. Proč Alzheimerova choroba tak výrazně narušuje spánek, zatím není zcela jasné. Nová studie vědců z Univerzity v Kentucky v USA nyní přináší důkazy o dosud podceňovaném mechanismu: zdá se, že k narušení přirozeného spánkového rytmu mohou přispívat imunitní buňky přímo v mozku.

V experimentech s myší se výzkumnému týmu podařilo prodloužit spánek zvířat o více než dvě hodiny denně. Zvláště pozoruhodné je, že usazeniny proteinu amyloid-beta, typické pro Alzheimerovu chorobu, zůstaly nedotčeny. Výzkumníci je tedy nemuseli odstraňovat, aby dosáhli významného zlepšení spánku. Výsledky tak vyzdvihují důležitou otázku: Je možné, že u Alzheimerovy choroby nejde pouze o boj s patologickými usazeninami, ale také o regulaci reakce mozku na tyto usazeniny?

Abychom výsledky lépe pochopili, je vhodné se podívat na takzvané mikroglie. Jedná se o specializované imunitní buňky, které plní důležitou ochrannou funkci v centrálním nervovém systému. Rozpoznávají poškozené buňky, odstraňují buněčné zbytky a reagují na potenciální hrozby. Pomáhají také udržovat biologickou rovnováhu v mozku. Bez těchto buněk by byl nervový systém výrazně méně schopen reagovat na poranění a patologické změny. U Alzheimerovy choroby se však zdá, že tyto ochranné mechanismy částečně ztrácejí rovnováhu.

Charakteristickým rysem této nemoci jsou amyloidní plaky. Jedná se o usazeniny fragmentů bílkovin, které se hromadí mimo nervové buňky. Patří mezi nejznámější znaky patologie Alzheimerovy choroby a již řadu let jsou předmětem výzkumu. Jakmile mikrogliální buňky takové usazeniny detekují, reagují na ně. Předpokládá se, že tato reakce pomáhá eliminovat potenciálně škodlivé struktury nebo omezovat jejich účinky. Imunitní buňky však zároveň mohou uvolňovat zánětlivé signální molekuly, čímž spouštějí procesy, které přesahují bezprostřední okolí těchto usazenin.

Výsledkem může být jakási přehnaná reakce mozku: ochranný mechanismus, který má vlastně pomáhat, ve skutečnosti stále více narušuje normální funkci nervového systému. Právě zde vstupuje do hry nová studie. Výzkumný tým chtěl zjistit, zda reakce samotných mikrogliálních buněk narušuje spánek – nebo zda problémy se spánkem vyplývají především z amyloidních usazenin a přímého poškození nervových buněk. Výsledky naznačují, že imunitní buňky hrají mnohem aktivnější roli, než se dosud předpokládalo.

Co vědci zkoumali v mozcích myší

Pro svou studii vědci použili geneticky modifikované myši, u nichž se tvoří amyloidní usazeniny. Tato zvířata slouží jako model ve výzkumu Alzheimerovy choroby k prozkoumání konkrétních mechanismů onemocnění za kontrolovaných podmínek. Pro srovnání tým zahrnul také normální myši, u nichž dochází k typickým změnám souvisejícím s věkem, ale nevykazují stejnou amyloidní patologii. Vědci zkoumali zvířata ve dvou různých věkových fázích: v šesti měsících a v 18 měsících. Mladší zvířata vykazovala první známky amyloidních usazenin, zatímco u starších zvířat bylo zatížení usazeninami výrazně pokročilejší.

Prostřednictvím tohoto srovnání se vědci snažili odpovědět na dvě otázky: Které změny jsou součástí normálního stárnutí? A které se vyskytují konkrétně v souvislosti s onemocněním podobným Alzheimerově chorobě? Přitom se neomezili pouze na pozorování délky spánku zvířat. Zkoumali také elektrickou aktivitu mozku a rozložení imunitních buněk. K měření spánku použili elektroencefalografii (EEG) a elektromyografii (EMG). EEG zaznamenává elektrickou aktivitu mozku. EMG měří elektrickou aktivitu svalů. Společně tyto metody umožňují rozlišit mezi bdělostí a různými fázemi spánku.

Kromě toho vědci použili specializovanou formu mikroskopie s tenkým paprskem světla. Při této technice se biologická tkáň připraví k vyšetření a osvětlí tenkým paprskem laserového světla. Z pořízených snímků lze vytvořit trojrozměrné modely, které poskytují přehled o strukturách v celém mozku. Tímto způsobem mohli vědci zkoumat, kde se nacházejí amyloidní plaky a jak jsou mikroglie rozloženy v postižených i sousedních oblastech mozku. To bylo důležité, protože spánek není řízen jedinou oblastí mozku. Na regulaci bdělosti, únavy a různých fází spánku se naopak podílejí různé oblasti mozku společně.

Poruchy spánku se objevily již v rané fázi – i když se usazeniny později dále zvyšovaly

Jedním z nejvíce překvapivých zjištění byla časová osa spánkových problémů. Vědci očekávali, že se poruchy spánku budou zhoršovat s rostoucím množstvím amyloidních usazenin. V použitých myších modelech se totiž patologické usazeniny v průběhu času výrazně zvyšují. Měření však odhalila odlišný obraz. Již ve věku šesti měsíců vykazovala zvířata se změnami podobnými Alzheimerově chorobě významné poruchy spánku. V době, kdy zvířata dosáhla věku 18 měsíců a amyloidní usazeniny se podstatně zvýšily, se pozorované změny spánku již nezhoršovaly ve stejné míře.

Množství plaků a rozsah ztráty spánku se tedy nevyvíjely úměrně k sobě. Vědci tento nález popisují jako možný stropový efekt. To znamená, že určitého stupně poruchy spánku bylo dosaženo již relativně brzy a navzdory dalšímu nárůstu plaků se dále odpovídajícím způsobem nezvyšoval.

Jedním z možných vysvětlení je, že počáteční reakce imunitního systému na vznikající plaky je obzvláště rozhodující. Jakmile jsou mikroglie aktivovány a spustí procesy ovlivňující spánek, může být již velká část poruchy zafixována. Tato interpretace vyžaduje další zkoumání. Výsledky však naznačují, že pro vznik problémů se spánkem mohou být obzvláště důležité časné změny v mozku.

Alzheimerova choroba mění spánek jinak než běžné stárnutí

Studie rovněž odhalila rozdíl mezi účinky stárnutí a změnami spojenými s patologií podobnou Alzheimerově chorobě. Spánek se skládá z různých fází, které se v průběhu noci několikrát střídají. Dvěma důležitými kategoriemi jsou REM spánek a non-REM spánek. REM spánek se vyznačuje rychlými pohyby očí a charakteristickými vzory mozkové aktivity. Během této fáze se obzvláště často vyskytují živé sny. Je také spojen se zpracováním vzpomínek a dalšími kognitivními procesy.

Spánek bez REM se skládá z několika stadií, včetně hlubokého spánku. Tato fáze je důležitá pro regenerační procesy a různé procesy související s učením, pamětí a regulací mozku. U normálních myší mělo stárnutí vliv především na REM spánek. Naproti tomu u zvířat s amyloidní patologií byl zvláště narušen non-REM spánek. Jedná se o důležitý rozdíl. Naznačuje to, že problémy se spánkem spojené s Alzheimerovou chorobou nemusí představovat pouze výraznější projev běžných změn souvisejících s věkem.

Místo toho zde mohou působit odlišné biologické mechanismy. Výsledky však neznamenají, že změny spánku pozorované u myší lze přímo vztáhnout na lidský spánek. Spíše poskytují vodítka k tomu, které procesy by měly být v budoucích studiích na lidech podrobněji zkoumány.

Klíčový experiment: bylo odstraněno 87 procent mikrogliálních buněk

Aby zjistili, zda jsou za ztrátu spánku skutečně zodpovědné mikroglie, provedli vědci cílený zásah. Myším podali lék pexidartinib – známý také jako PLX3397. Tento lék blokuje signál prostřednictvím takzvaného receptoru CSF1, který mikroglie potřebují k přežití. Léčba byla podávána po dobu 14 dnů. V důsledku toho se počet mikrogliálních buněk v mozku snížil přibližně o 87 procent. Tento krok byl pro studii klíčový. Samotná korelace mezi aktivovanými imunitními buňkami a poruchami spánku by totiž nedokázala, že imunitní buňky skutečně způsobují problémy se spánkem.

Díky tomuto zásahu mohli vědci otestovat, jak se spánek mění, když velká část těchto buněk již není přítomna. Výsledek byl jednoznačný: ošetřené myši spaly o více než dvě hodiny déle denně. Zároveň se zlepšil spánek mimo fázi REM, jehož ztráta byla dříve obzvláště výrazná. Výsledky naznačují, že mikroglie nejen reagují na patologické změny, ale také aktivně přispívají k rozvoji spánkového deficitu. Je však třeba vzít na vědomí jedno důležité omezení: vědci buňky trvale neodstranili, ale místo toho zkoumali účinky dočasné léčby. Experiment byl navíc proveden na myších, nikoli na lidech.

Spánek se zlepšil, i když amyloidní plaky zůstaly

Zvláště zajímavé je, že se délka spánku zlepšila, aniž by došlo k odpovídajícímu snížení amyloidních usazenin. To odlišuje tento přístup od strategií, které se primárně zaměřují na snížení množství patologických proteinových usazenin v mozku. Výsledky naznačují, že alespoň některé poruchy spánku mohou být ovlivněny jiným mechanismem: imunitní reakcí vyvolanou těmito usazeninami.

To neznamená, že amyloidní plaky nejsou pro Alzheimerovu chorobu důležité nebo že jejich odstranění by v zásadě nemohlo být prospěšné. Studie na tyto otázky neodpovídá. Spíše ukazuje, že účinky těchto usazenin na spánek nelze vysvětlit pouze jejich pouhou přítomností. Zdá se, že klíčovou roli hraje také to, jak na ně mozek reaguje a jaké procesy se v důsledku toho spouštějí.

Toto rozlišení by mohlo mít velký význam pro budoucí výzkum. I kdyby se nám podařilo snížit množství určitých patologických usazenin, neznamená to automaticky, že zmizí všechny změny zhoršující kvalitu života postižených. Naopak, cílené zaměření na jednotlivé mechanismy onemocnění by mohlo potenciálně zmírnit určité příznaky, aniž by došlo k úplnému vyléčení základního onemocnění. Právě tato možnost činí tento přístup k výzkumu poruch spánku u Alzheimerovy choroby tak zajímavým.

Proč by špatný spánek mohl zhoršovat začarovaný kruh

Spánek není pouhým obdobím odpočinku. Během spánku probíhá řada procesů, které jsou důležité pro fungování mozku. Patří mezi ně zpracování informací, upevňování určitých vzpomínek a regulace metabolismu. Se spánkem souvisí také mechanismy podílející se na odstraňování metabolických produktů z mozku. Pokud jsou tyto procesy po delší dobu narušeny, může to mít důsledky pro funkci mozku.

U Alzheimerovy choroby by to mohlo vést k vzniku začarovaného kruhu: patologické změny v mozku narušují spánek. Horší spánek zase může změnit podmínky v mozku a narušit procesy, které jsou důležité pro jeho normální fungování. Zda tento cyklus u lidí skutečně významně urychluje průběh nemoci, zatím nebylo jednoznačně prokázáno. Vztah mezi Alzheimerovou chorobou a spánkem je složitý a pravděpodobně obousměrný.

Problémy se spánkem mohou být časným doprovodným příznakem tohoto onemocnění. Studie zároveň prokazují souvislost mezi špatným spánkem a zvýšeným rizikem kognitivního poškození. Nelze z toho však vyvodit závěr, že každá porucha spánku způsobuje Alzheimerovu chorobu nebo že zlepšení spánku tomuto onemocnění předchází. Nová studie především přináší důkaz o možné biologické souvislosti: imunitní reakce mozku by mohla vytvářet spojení mezi amyloidní patologií a narušeným spánkem. Pokud tento mechanismus hraje důležitou roli i u lidí, mohlo by jeho cílené ovlivnění v budoucnu pomoci při léčbě některých poruch spánku.

Studie publikovaná v roce 2023 v časopise Molecular Neurodegeneration ukazuje podobným směrem. V této studii se výzkumníkům podařilo zlepšit spánek u myší s změnami podobnými Alzheimerově chorobě tím, že cíleně aktivovali určité nervové buňky. Zároveň pozorovali změny v mikrogliálních buňkách, snížení amyloidních usazenin a zlepšení ve testech paměti. Když byl zvířatům během léčby znemožněn spánek, některé z těchto pozitivních účinků se neprojevily. To naznačuje, že samotný spánek hrál v pozorovaných změnách určitou roli. Zda lze tento přístup aplikovat i na lidi, teprve uvidíme.

Proč nelze mikrogliové buňky jednoduše trvale deaktivovat

Navzdory pozitivním výsledkům by bylo chybou již nyní považovat rozsáhlé odstranění mikrogliálních buněk za potenciální standardní terapii. Tyto imunitní buňky plní řadu životně důležitých funkcí. Podílejí se na obraně proti patogenům, reagují na poškození tkání a pomáhají udržovat funkční prostředí pro nervové buňky. Jejich rozsáhlé odstranění by proto mohlo mít také nežádoucí důsledky.

Dlouhodobý terapeutický přístup by musel nejen zlepšit spánek, ale také zajistit zachování důležitých ochranných funkcí mozku. Proto výzkumný tým zkoumá další možnost: namísto eliminace mikrogliových buněk by se dalo zkusit specificky regulovat jejich aktivitu. Cílem by bylo zmírnit nadměrnou zánětlivou reakci, aniž by došlo k úplnému potlačení normální imunitní funkce. Takový přístup by však měl terapeutický význam teprve poté, co by byla jeho účinnost a bezpečnost potvrzena v pečlivě naplánovaných studiích.

Mohou pomoci stávající léky?

Vědci zkoumají, zda lze aktivitu mikrogliových buněk potenciálně ovlivnit prostřednictvím jejich buněčného metabolismu. Stejně jako jiné buňky i mikrogliové buňky potřebují energii. Svůj metabolismus mění, když reagují na zánětlivé podněty nebo když potřebují přizpůsobit své funkce. Tyto změny by mohly přispívat k tomu, že imunitní buňky přecházejí do stavu, v němž se stávají nadměrně aktivními. Tým proto mimo jiné zkoumá, zda by stávající léky mohly tento metabolismus ovlivnit a tím omezit škodlivé účinky imunitní reakce.

Mezi zkoumané účinné látky patří metformin, který se používá k léčbě cukrovky 2. typu, a stiripentol, který se používá u určitých forem epilepsie. Zmínka o těchto lécích však neznamená, že jejich účinnost proti poruchám spánku souvisejícím s Alzheimerovou chorobou již byla prokázána. Jsou předmětem dalšího výzkumu a na základě těchto výsledků by neměly být samy o sobě používány k léčbě Alzheimerovy choroby nebo poruch spánku.

Než by bylo možné takové použití zvážit, bylo by nejprve třeba objasnit, zda tyto účinné látky skutečně ovlivňují požadované biologické procesy, zda zlepšují kvalitu spánku a jaká rizika by s nimi byla spojena. Následně by byly nutné klinické studie, aby se zjistilo, zda výsledky platí i u lidí.

EEG jako potenciální nástroj pro včasnější detekci

Tato studie může být zajímavá nejen pro vývoj terapií. Poskytuje také důkaz, že změny podobné Alzheimerově chorobě se odrážejí v určitých vzorcích elektrické mozkové aktivity. Za tímto účelem vědci podrobněji zkoumali EEG signály zvířat. Pomocí matematických metod rozložili naměřenou aktivitu na různé složky. To jim umožnilo identifikovat změny související s dráždivostí a koordinací neuronových sítí.

U myší s amyloidní patologií zjistili mimo jiné známky zvýšené dráždivosti v mozkové kůře a změněnou koordinaci činnosti mezi neuronovými sítěmi. Takové vzorce by v budoucnu mohly pomoci přesněji detekovat změny ve funkci mozku.

EEG má v tomto ohledu praktickou výhodu: je relativně levné, nevyžaduje chirurgický zákrok a lze jej provádět opakovaně. V budoucnu by nositelná zařízení mohla umožnit měření i mimo specializované kliniky.

Vědci proto vidí potenciál ve zkoumání EEG měření jako doplňkových biomarkerů. Biomarker je měřitelná charakteristika, která poskytuje vodítka k biologickému stavu nebo onemocnění. Na základě současných poznatků však samotné EEG nestačí k spolehlivé včasné detekci Alzheimerovy choroby. Signatury pozorované ve studii musí být nejprve ověřeny v klinických studiích na lidech. Teprve poté bude možné určit, zda by mohly sloužit jako užitečný doplněk zavedených diagnostických postupů.

Co výsledky znamenají pro lidi s Alzheimerovou chorobou a co ne

Pro postižené a jejich rodiny je myšlenka možnosti obnovit ztracený spánek pochopitelně obzvláště zajímavá. Problémy se spánkem mohou výrazně ovlivnit každodenní život, ztěžovat soustředění a také komplikovat péči o lidi s demencí. Nová studie přináší vědecky podložený přístup k lepšímu porozumění některým z těchto problémů. Ukazuje, že v zvířecím modelu bylo možné spánek výrazně zlepšit, i když amyloidní usazeniny přetrvávaly. Zatím však neexistují důkazy o tom, že by tohoto účinku bylo možné dosáhnout u lidí.

Rovněž není jasné, zda by zlepšený spánek měl trvalý vliv na paměťové funkce nebo jiné příznaky Alzheimerovy choroby. Studie se zabývala především spánkem a elektrickou aktivitou mozku. Nepředstavuje lék na tuto chorobu ani zvrácení základního neurodegenerativního procesu. Výsledky by proto neměly být interpretovány jako výzva ke změně stávající medikace nebo k samostatnému užívání nových léků. Jejich hodnota spočívá především v identifikaci potenciálního mechanismu, který může být předmětem podrobnějšího zkoumání v rámci dalšího výzkumu.

Nový pohled na Alzheimerovu chorobu

Výzkum Alzheimerovy choroby se dlouho intenzivně soustředil na patologické usazeniny bílkovin a změny v nervových buňkách. Tyto aspekty zůstávají důležité. Nová studie však zdůrazňuje, že při určitých příznacích může hrát samostatnou roli také reakce imunitního systému. Buňky mikroglie by mohly působit jako jakýsi prostředník mezi amyloidními usazeninami a regulací spánku. Pokud dojde k narušení rovnováhy jejich činnosti, mohlo by to ovlivnit procesy, které sahají daleko za bezprostřední okolí těchto usazenin. Možnost zlepšení spánku bez změny množství amyloidu tak rozšiřuje naše chápání této nemoci. Naznačuje to, že různé příznaky mohou být ovlivňovány různými biologickými mechanismy.

Dalším krokem je zjistit, zda lze pozorované procesy detekovat i v lidském mozku a zda cílená regulace mikrogliálních buněk skutečně přináší terapeutický přínos. V případě úspěchu by to mohlo nakonec vést k novému přístupu ke zmírnění poruch spánku u Alzheimerovy choroby a potenciálně ke zlepšení kvality života postižených. Do té doby zůstává nejdůležitějším zjištěním studie poznatek vědecký: u myšího modelu nebylo pro ztrátu spánku rozhodující pouze množství amyloidních usazenin. Významnou roli hrála také reakce imunitních buněk – a tu bylo možné experimentálně modulovat. Studie tak ukazuje na slibnou cestu výzkumu, zatím však nepředstavuje plně vyvinutou léčbu. K určení, zda lze podobným způsobem zlepšit spánek u lidí s Alzheimerovou chorobou, jsou zapotřebí další studie.