Die Störung des circadianen Rhythmus, der sich natürlicherweise in einem 24-Stunden-Zyklus verändert, wird mit Herzerkrankungen in Verbindung gebracht, aber es ist unklar, wie dies zu dieser Erkrankung führt. Ein Forschungsteam am Baylor College of Medicine und kooperierenden Einrichtungen untersuchte die Funktion des Proteins Rev-erbα/β, einer Schlüsselkomponente der circadianen Uhr, bei der Entstehung von Herzerkrankungen in Tiermodellen und menschlichen Patienten. Das Team berichtet in der Fachzeitschrift Circulation, dass Rev-erbα/β in Kardiomyozyten einen normalen Stoffwechselrhythmus vermittelt, der es den Zellen ermöglicht, während der Ruhephase des Tieres, bei Mäusen tagsüber, Lipide als Energiequelle zu bevorzugen. Die Entfernung von Rev-erbα/β stört diesen Rhythmus, verringert die Fähigkeit der Kardiomyozyten, Lipide in der Ruhephase zu verwerten, und führt zu einer fortschreitenden dilatativen Kardiomyopathie und tödlicher Herzinsuffizienz.

Welche Rolle die circadiane Uhr bei Herzerkrankungen spielt

„Wir haben untersucht, wie das Rev-erbα/β-Gen den Stoffwechsel des Herzens beeinflusst, indem wir es gezielt in Herzmuskelzellen von Mäusen ausgeschaltet haben“, sagte Co-Autor Dr. Zheng Sun, außerordentlicher Professor für Medizin, Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel sowie Molekular- und Zellbiologie an der Baylor University. „Das Fehlen des Gens führte zu fortschreitenden Herzschäden, die zu Herzversagen führten.“ Um zu verstehen, wie Rev-erbα/β seine Wirkung entfaltet, analysierte das Team die Gen- und Proteinexpression sowie ein umfassendes Panel von Metaboliten und Lipiden sowohl während der Wach- als auch während der Schlafphasen. Sie fanden heraus, dass das Rev-erbα/β-Gen nur während der Schlafphasen stark exprimiert wird und seine Aktivität mit dem Fett- und Zuckerstoffwechsel in Verbindung steht.

„Das Herz reagiert je nach Tageszeit unterschiedlich auf verschiedene Energiequellen“, erklärt Co-Autorin Dr. Lilei Zhang, Assistenzprofessorin für Molekulargenetik und Humangenetik sowie Molekularphysiologie und Biophysik an der Baylor University. In der Ruhephase, die beim Menschen nachts und bei Mäusen tagsüber liegt, nutzt das Herz Fettsäuren, die aus Fetten freigesetzt werden, als Hauptenergiequelle. In der aktiven Phase, die bei Menschen tagsüber und bei Mäusen nachts stattfindet, weist das Herz eine gewisse Resistenz gegenüber Kohlenhydraten aus der Nahrung auf. Die Forscher haben festgestellt, dass Herzen ohne Rev-erbα/β Stoffwechselstörungen aufweisen, die die Verwendung von Fettsäuren in der Ruhephase einschränken, und dass in der aktiven Phase zu viel Zucker verbraucht wird. Die Forscher vermuteten, dass Herzen mit Rev-erbα/β-Knockout in der Ruhephase Fettsäuren nicht effizient verbrennen können und daher nicht genug Energie zum Schlagen haben. „Dieser Energiemangel würde wahrscheinlich zu Veränderungen im Herzen führen, die eine fortschreitende dilatative Kardiomyopathie zur Folge hätten“, so Sun, Mitglied des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Um diese Hypothese zu überprüfen, untersuchten die Forscher, ob eine Wiederherstellung der gestörten Fettsäureverwertung den Zustand verbessern würde. „Wir wissen, dass die Fettsäureverwertung durch lipidempfindliche Stoffwechselwege gesteuert werden kann. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine erhöhte Zufuhr von Lipiden bei Rev-erbα/β-Knockout-Mäusen möglicherweise die lipidempfindlichen Stoffwechselwege aktivieren, den Defekt überwinden und somit das Herz in die Lage versetzen würde, Energie aus Lipiden zu gewinnen“, erklärte Sun. Die Forscher fütterten Rev-erbα/β-Knockout-Mäuse mit einer von zwei fettreichen Diäten. Eine Ernährung war überwiegend fettreich. Die andere war eine fett- und zuckerreiche Diät, die der menschlichen Ernährung ähnelt, die Übergewicht und Insulinresistenz begünstigt. „Die fett- und zuckerreiche Kost milderte die Herzfehler teilweise, die fettreiche Diät hingegen nicht“, so Sun. „Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass der Stoffwechseldefekt, der die Herzzellen daran hindert, Fettsäuren als Brennstoff zu nutzen, für den Großteil der Herzfunktionsstörungen verantwortlich ist, die wir bei den Rev-erbα/β-Knockout-Mäusen beobachten. Wichtig ist auch, dass wir zeigen konnten, dass die Korrektur des Stoffwechseldefekts zur Verbesserung des Zustands beitragen kann.

Klinische Implikationen für das Adipositas-Paradoxon und die Chronotherapie

Diese Arbeit hat laut Sun drei klinische Implikationen. Erstens haben sie die molekulare Uhrfunktion in Herzgeweben von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, die eine Herztransplantation erhalten hatten, analysiert, um zu untersuchen, ob die Uhrfunktion mit dem Schweregrad der Herzdilatation beim Menschen zusammenhängt. Gewebeproben wurden zu verschiedenen Tageszeiten entnommen und das Verhältnis der Genexpression der circadianen Gene Rev-erbα/β und Bmal1 berechnet, um einen Chronotyp zu ermitteln. Sie fanden heraus, dass der Herz-Chronotyp mit dem Schweregrad der Herzdilatation korreliert. Die zweite Schlussfolgerung ist, dass Fettleibigkeit und Insulinresistenz, seit langem bekannte klinische Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, innerhalb eines bestimmten Zeitfensters paradoxerweise vor Herzinsuffizienz schützen können, wahrscheinlich durch die Bereitstellung von Fettsäuren in der Ruhephase.

Schließlich untersuchten die Forscher die Möglichkeit, den Fettsäure- und Zuckerstoffwechsel pharmakologisch zu beeinflussen, um den Zustand zu verbessern. Sie fanden heraus, dass Medikamente zwar zur Wiederherstellung der veränderten Stoffwechselwege beitragen können, es jedoch wichtig ist, die Medikamente im Einklang mit dem inneren circadianen Rhythmus der entsprechenden Stoffwechselwege zu verabreichen. Wenn die Medikamente nicht synchron mit dem Stoffwechselweg verabreicht wurden, den sie wiederherstellen sollten, verbesserte die Behandlung den Herzzustand nicht.

Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Chronotherapie, also der zeitlichen Abstimmung der Medikamenteneinnahme auf den circadianen Rhythmus, nicht nur in dieser Studie, sondern auch für viele andere Medikamente. „Von den 100 meistverschriebenen Medikamenten in den USA hat mindestens die Hälfte einen Wirkmechanismus, der mit dem circadianen Rhythmus zusammenhängt“, so Zhang. „Das bedeutet, dass diese Medikamente nur dann wirksam sind, wenn sie zu bestimmten Zeiten eingenommen werden. Leider ist das nicht der Fall. Wir möchten betonen, wie wichtig es ist, den circadianen Rhythmus bei der Einnahme von Medikamenten zu berücksichtigen.“