Die Kombination aus mathematischer Modellierung und Experimenten identifiziert den Unterschied in den molekularen Uhrwerken der Master- und Slave-Uhrneuronen in Drosophila. Damit wird das langjährige Rätsel um die molekularen Mechanismen gelöst, die dafür verantwortlich sind, dass die circadiane (~24 Stunden) Uhr paradoxe Eigenschaften wie Robustheit (starke Rhythmen) und Plastizität (flexible Anpassung) aufweisen kann.

Wie unser Tagesrhythmus geregelt ist

Von winzigen Fruchtfliegen bis hin zum Menschen – alle Tiere auf der Erde halten ihren Tagesrhythmus anhand ihrer inneren circadianen Uhr ein. Die circadiane Uhr ermöglicht es Organismen, rhythmische Veränderungen in ihrem Verhalten und ihrer Physiologie auf der Grundlage eines 24-stündigen circadianen Zyklus zu durchlaufen. Beispielsweise weist unsere eigene biologische Uhr unser Gehirn an, nachts Melatonin, ein schlafförderndes Hormon, auszuschütten. Die Entdeckung des molekularen Mechanismus der circadianen Uhr wurde mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2017 ausgezeichnet. Nach unserem derzeitigen Kenntnisstand gibt es keine zentrale Uhr, die für unsere circadianen Zyklen verantwortlich ist. Stattdessen funktioniert dieser Mechanismus in einem hierarchischen Netzwerk, in dem es einen „Master-Taktgeber” und „Slave-Oszillatoren” gibt.

Der Hauptschrittmacher empfängt verschiedene Eingangssignale aus der Umgebung, wie beispielsweise Licht. Der Master steuert dann den Slave-Oszillator, der verschiedene Ausgänge wie Schlaf, Ernährung und Stoffwechsel reguliert. Trotz der unterschiedlichen Funktionen der Schrittmacher-Neuronen ist bekannt, dass sie gemeinsame molekulare Mechanismen aufweisen, die in allen Lebensformen gut erhalten sind. Beispielsweise wurden in Fruchtfliegen miteinander verknüpfte Systeme aus mehreren transkriptionellen-translationalen Rückkopplungsschleifen (TTFLs), die aus Kernuhrproteinen bestehen, eingehend untersucht.

Master-Uhr und Slave-Uhr funktionieren über unterschiedliche molekulare Mechanismen

Allerdings gibt es noch viel über unsere eigene biologische Uhr zu lernen. Die hierarchisch organisierte Natur von Master- und Slave-Taktneuronen führt zu der weit verbreiteten Annahme, dass sie über identische molekulare Uhrwerke verfügen. Gleichzeitig wirft die unterschiedliche Rolle, die sie bei der Regulierung des Körperrhythmus spielen, die Frage auf, ob sie möglicherweise mit unterschiedlichen molekularen Uhrwerken funktionieren. Unter der Leitung von Prof. KIM Jae Kyoung und KIM Eun Young haben Forscher des Institute for Basic Science (IBS) und der Ajou University eine Kombination aus mathematischen und experimentellen Ansätzen unter Verwendung von Fruchtfliegen verwendet, um diese Frage zu beantworten. Das Team fand heraus, dass die Master-Uhr und die Slave-Uhr über unterschiedliche molekulare Mechanismen funktionieren.

Sowohl in den Master- als auch in den Slave-Neuronen von Fruchtfliegen wird ein circadianer Rhythmus-Protein namens PER produziert und je nach Tageszeit in unterschiedlicher Geschwindigkeit abgebaut. Zuvor hatte das Team herausgefunden, dass die Master-Clock-Neuronen (sLN_vs) und die Slave-Clock-Neuronen (DN1_ps) in Wildtyp- und Clk-Δ-Mutanten von Drosophila unterschiedliche PER-Profile aufweisen. Dies deutete darauf hin, dass es möglicherweise einen Unterschied in den molekularen Uhrwerken zwischen den Master- und Slave-Clock-Neuronen gibt.

Aufgrund der Komplexität des molekularen Uhrwerks war es jedoch schwierig, die Ursache für diese Unterschiede zu identifizieren. Daher entwickelte das Team ein mathematisches Modell, das die molekularen Uhrwerke der Master- und Slave-Uhren beschreibt. Anschließend wurden alle möglichen molekularen Unterschiede zwischen den Master- und Slave-Uhrneuronen mithilfe von Computersimulationen systematisch untersucht. Das Modell sagte voraus, dass PER in der Master-Uhr effizienter produziert und dann schneller abgebaut wird als in den Slave-Uhrneuronen. Diese Vorhersage wurde anschließend durch Folgeexperimente an Tieren bestätigt.

Wenn die circadiane Uhr ihre Robustheit und Flexibilität verliert, kann es zu circadianen Schlafstörungen kommen

Warum haben die Master-Clock-Neuronen dann so unterschiedliche molekulare Eigenschaften wie die Slave-Clock-Neuronen? Um diese Frage zu beantworten, kombinierte das Forschungsteam erneut mathematische Modellsimulationen mit Experimenten. Es zeigte sich, dass die schnellere Synthese von PER in den Master-Clock-Neuronen es ihnen ermöglicht, synchronisierte Rhythmen mit hoher Amplitude zu erzeugen. Die Erzeugung eines so starken Rhythmus mit hoher Amplitude ist entscheidend, um klare Signale an die Slave-Clock-Neuronen zu senden. Solch starke Rhythmen sind jedoch in der Regel ungünstig, wenn es um die Anpassung an Umweltveränderungen geht. Dazu gehören natürliche Ursachen wie unterschiedliche Tageslichtstunden im Sommer und Winter bis hin zu extremeren künstlichen Fällen wie Jetlag nach internationalen Reisen.

Dank der besonderen Eigenschaft der Master-Clock-Neuronen können sie eine Phasendispersion durchlaufen, wenn der normale Hell-Dunkel-Zyklus gestört ist, wodurch der PER-Spiegel drastisch sinkt. Die Master-Clock-Neuronen können sich dann leicht an den neuen Tageszyklus anpassen. Die Plastizität unseres Master-Taktgebers erklärt, warum wir uns nach internationalen Flügen nach nur einer kurzen Jetlag-Phase schnell an die neue Zeitzone anpassen können. Es ist zu hoffen, dass die Ergebnisse dieser Studie in Zukunft klinische Auswirkungen auf die Behandlung verschiedener Störungen haben werden, die unseren zirkadianen Rhythmus beeinträchtigen. Der leitende Forscher Kim erklärte: „Wenn die circadiane Uhr ihre Robustheit und Flexibilität verliert, kann es zu circadianen Schlafstörungen kommen. Da diese Studie den molekularen Mechanismus identifiziert, der die Robustheit und Flexibilität der circadianen Uhr erzeugt, kann sie die Identifizierung der Ursache und die Behandlungsstrategie für circadiane Schlafstörungen erleichtern.“