L‘interruzione del ritmo circadiano, che cambia naturalmente in un ciclo di 24 ore, è stata collegata alle malattie cardiache, ma non è chiaro come ciò porti a questa condizione. Un gruppo di ricerca del Baylor College of Medicine e di altri istituti che hanno collaborato ha studiato la funzione della proteina Rev-erbα/β, un componente chiave dell’orologio circadiano, nello sviluppo di malattie cardiache in modelli animali e pazienti umani. Il team riferisce sulla rivista Circulation che Rev-erbα/β media un normale ritmo metabolico nei cardiomiociti che permette alle cellule di preferire i lipidi come fonte di energia durante la fase di riposo dell’animale, nei topi durante il giorno. La rimozione di Rev-erbα/β interrompe questo ritmo, riducendo la capacità dei cardiomiociti di utilizzare i lipidi durante il riposo e portando a una progressiva cardiomiopatia dilatativa e a un’insufficienza cardiaca fatale.

Il ruolo dell’orologio circadiano nelle malattie cardiache

“Abbiamo studiato come il gene Rev-erbα/β influisce sul metabolismo cardiaco, eliminandolo specificamente nelle cellule muscolari cardiache di topo”, ha dichiarato il coautore, il dottor Zheng Sun, professore associato di medicina, Divisione di Endocrinologia, Diabete e Metabolismo e Biologia Molecolare e Cellulare della Baylor University. “L’assenza del gene ha portato a un danno cardiaco progressivo che si è tradotto in insufficienza cardiaca”. Per capire come Rev-erbα/β esercita i suoi effetti, il team ha analizzato l’espressione genica e proteica, nonché un pannello completo di metaboliti e lipidi durante le ore di veglia e di sonno. Hanno scoperto che il gene Rev-erbα/β è altamente espresso solo durante le fasi del sonno e che la sua attività è legata al metabolismo dei lipidi e degli zuccheri.

“Il cuore risponde in modo diverso alle diverse fonti di energia a seconda del momento della giornata”, spiega il coautore, il dottor Lilei Zhang, professore assistente di genetica molecolare e umana e di fisiologia e biofisica molecolare presso la Baylor University. Durante la fase di riposo, che avviene di notte negli esseri umani e di giorno nei topi, il cuore utilizza gli acidi grassi rilasciati dai grassi come principale fonte di energia. Nella fase attiva, che si svolge durante il giorno negli esseri umani e di notte nei topi, il cuore mostra una certa resistenza ai carboidrati provenienti dal cibo. I ricercatori hanno scoperto che i cuori privi di Rev-erbα/β presentano disturbi metabolici che limitano l’utilizzo degli acidi grassi nella fase di riposo e che consumano troppi zuccheri nella fase attiva. I ricercatori hanno ipotizzato che i cuori con Rev-erbα/β-knockout non riescano a bruciare in modo efficiente gli acidi grassi durante la fase di riposo e quindi non abbiano abbastanza energia per battere. “Questa mancanza di energia porterebbe probabilmente a cambiamenti nel cuore che porterebbero a una progressiva cardiomiopatia dilatativa”, ha detto Sun, membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno studiato se il ripristino dell’alterato utilizzo degli acidi grassi avrebbe migliorato la condizione. “Sappiamo che l’utilizzo degli acidi grassi può essere controllato da vie metaboliche sensibili ai lipidi. Abbiamo ipotizzato che un maggiore apporto di lipidi nei topi Rev-erbα/β-knockout avrebbe potuto attivare le vie metaboliche sensibili ai lipidi, superare il difetto e quindi consentire al cuore di ottenere energia dai lipidi”, ha spiegato Sun. I ricercatori hanno alimentato i topi Rev-erbα/β-knockout con due diete ad alto contenuto di grassi. Una dieta era prevalentemente ad alto contenuto di grassi. L’altra era una dieta ad alto contenuto di grassi e zuccheri, simile alla dieta umana che promuove l’obesità e l’insulino-resistenza. “La dieta ad alto contenuto di grassi e zuccheri ha attenuato parzialmente i difetti cardiaci, mentre la dieta ad alto contenuto di grassi non lo ha fatto”, ha detto Sun. “Questi risultati supportano l’idea che il difetto metabolico che impedisce alle cellule cardiache di utilizzare gli acidi grassi come carburante sia responsabile della maggior parte della disfunzione cardiaca che osserviamo nei topi Rev-erbα/β-knockout. È importante notare che siamo riusciti a dimostrare che la correzione del difetto metabolico può contribuire a migliorare la condizione.

Implicazioni cliniche per il paradosso dell’obesità e la cronoterapia

Secondo Sun, questo lavoro ha tre implicazioni cliniche. In primo luogo, i ricercatori hanno analizzato la funzione dell’orologio molecolare nei tessuti cardiaci di pazienti con cardiomiopatia dilatativa che avevano ricevuto un trapianto di cuore per verificare se la funzione dell’orologio è correlata alla gravità della dilatazione cardiaca negli esseri umani. I campioni di tessuto sono stati prelevati in diversi momenti della giornata e il rapporto tra l’espressione genica dei geni circadiani Rev-erbα/β e Bmal1 è stato calcolato per determinare un cronotipo. È emerso che il cronotipo cardiaco è correlato alla gravità della dilatazione cardiaca. La seconda conclusione è che l’obesità e l’insulino-resistenza, da tempo noti fattori di rischio clinico per l’insufficienza cardiaca, possono paradossalmente proteggere dall’insufficienza cardiaca entro una certa finestra temporale, probabilmente fornendo acidi grassi a riposo.

Infine, i ricercatori hanno esaminato la possibilità di influenzare farmacologicamente il metabolismo degli acidi grassi e degli zuccheri per migliorare la condizione. Hanno scoperto che, sebbene i farmaci possano aiutare a ripristinare le vie metaboliche alterate, è importante somministrare i farmaci in accordo con il ritmo circadiano interno delle vie metaboliche corrispondenti. Se i farmaci venivano somministrati in modo non sincronizzato con la via metabolica che avrebbero dovuto ripristinare, il trattamento non migliorava la condizione cardiaca.

Questi risultati sottolineano l’importanza della cronoterapia, cioè della temporizzazione della somministrazione dei farmaci in base al ritmo circadiano, non solo in questo studio ma anche per molti altri farmaci. “Dei 100 farmaci più prescritti negli Stati Uniti, almeno la metà ha un meccanismo d’azione legato al ritmo circadiano”, ha detto Zhang. “Ciò significa che questi farmaci sono efficaci solo se vengono assunti in determinati orari. Purtroppo non è così. Vogliamo sottolineare l’importanza di tenere conto del ritmo circadiano quando si assumono farmaci”.