Een onderzoeksteam onder leiding van wetenschappers van verschillende Japanse instellingen heeft een stof geïdentificeerd, Mic-628 genaamd, die rechtstreeks invloed heeft op de interne klok van het lichaam. Experimenten hebben aangetoond dat Mic-628 specifiek Per1 activeert, een belangrijk gen dat helpt bij het reguleren van het dagelijkse bioritme bij zoogdieren.

Sneller herstel van jetlag in dierproeven

miR-628 (ook bekend als miRNA-628) behoort tot de microRNA’s, een klasse van zeer korte RNA-moleculen die geen eiwitten produceren, maar de genregulatie controleren. Hun klassieke taak is het nauwkeurig reguleren van de hoeveelheid bepaalde eiwitten door zich te binden aan bijpassende boodschapper-RNA’s en hun translatie te vertragen of te voorkomen. Ze kunnen worden beschouwd als moleculaire “fijnafstellers”. De onderzoekers ontdekten dat Mic-628 zich bindt aan CRY1, een eiwit dat normaal gesproken de activiteit van klokgenen onderdrukt. Deze interactie bevordert de vorming van een groter moleculair complex dat bekend staat als CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Zodra dit complex is gevormd, activeert het Per1 door in te werken op een specifieke DNA-plaats die de ‘dubbele E-box’ wordt genoemd. Via dit mechanisme verschuift Mic-628 de timing van zowel de hoofdklok van de hersenen, die zich in de suprachiasmatische kern (SCN) bevindt, als de klokken in andere organen, waaronder de longen. Opmerkelijk genoeg vonden deze tijdverschuivingen gelijktijdig plaats en waren ze niet afhankelijk van het tijdstip waarop de verbinding werd toegediend.

Om de relevantie voor de praktijk te testen, gebruikte het team een muismodel dat jetlag nabootst door de licht-donkercyclus met zes uur te vervroegen (6 uur vervroeging van de licht-donkerfase). Muizen die een enkele orale dosis Mic-628 kregen, pasten zich veel sneller aan het nieuwe schema aan, namelijk in vier dagen in plaats van zeven. Verdere wiskundige analyse toonde aan dat deze gestage, eenzijdige vervroeging wordt aangestuurd door een ingebouwde feedbackloop waarbij het PER1-eiwit betrokken is, dat helpt om de klokverandering te stabiliseren.

Jetlag en de effecten ervan

Jetlag is een tijdelijke verstoring van de interne klok die optreedt wanneer men in korte tijd meerdere tijdzones doorkruist, bijvoorbeeld tijdens langeafstandsvluchten. De interne klok blijft aanvankelijk ingesteld op de tijd op het vertrekpunt, terwijl de omgeving op de bestemming een ander dag-nachtritme volgt. Hierdoor raken slaap, hormonen, lichaamstemperatuur en veel metabolische processen uit balans.

Er zijn twee hoofdtypen jetlag. Bij oostwaartse jetlag moet de interne klok vooruit worden gezet, wat betekent dat je eerder gaat slapen en eerder wakker wordt. Dit type wordt meestal als ernstiger en stressvoller ervaren omdat het tegen de natuurlijke neiging van de interne klok ingaat. Bij westwaartse jetlag wordt de dagelijkse routine naar achteren verschoven, wat meer in overeenstemming is met het biologische ritme en daarom meestal gemakkelijker te verwerken is. Daarnaast wordt er soms gesproken over sociale jetlag, die niet wordt veroorzaakt door reizen, maar door permanent verschillende slaaptijden op werkdagen en vrije dagen, bijvoorbeeld bij ploegendienst of zeer onregelmatige dagelijkse routines.

Jetlag manifesteert zich op verschillende niveaus. Typische symptomen zijn slaapstoornissen, zoals moeilijk in slaap vallen of doorslapen, vroeg wakker worden of ernstige slaperigheid overdag. Daarnaast zijn er prestatie- en concentratieproblemen, vertraagd denken, verminderde aandacht en snelle vermoeidheid. Ook komen vaak lichamelijke klachten voor, zoals hoofdpijn, verlies van eetlust, maag- en darmproblemen of algemene malaise. Op emotioneel vlak kunnen prikkelbaarheid, stemmingswisselingen of een gevoel van innerlijke rusteloosheid optreden.

Om je aan te passen aan vroegere schema’s, zoals reizen naar het oosten over tijdzones heen of nachtdiensten draaien, moet je je interne klok vooruitzetten. Dit soort aanpassing gaat meestal langzamer en is stressvoller voor het lichaam dan het achteruitzetten van de klok. Veelgebruikte methoden zoals blootstelling aan licht of melatonine zijn sterk afhankelijk van de exacte timing en leiden vaak tot wisselende resultaten.

Waarom het zo moeilijk is om de klok vooruit te zetten

Aanpassen aan vroegere schema’s is bijzonder moeilijk voor het menselijk organisme omdat de circadiane klok van nature iets langer dan 24 uur loopt. Daardoor heeft deze de neiging om eerder te vertragen dan vooruit te lopen. Als het slaap-waakritme naar voren moet worden verschoven, bijvoorbeeld bij reizen naar het oosten of bij de overstap van nacht- naar dagwerk, gaat dit in tegen deze biologische basisneiging. Daardoor verloopt de aanpassing langzamer en wordt deze zowel subjectief als fysiologisch als stressvoller ervaren.

Wanneer het ritme naar voren moet worden geschoven, moeten verschillende circadiaans geregelde processen tegelijkertijd worden aangepast, waaronder de afscheiding van melatonine, de nachtelijke daling van de lichaamstemperatuur, de ochtendstijging van cortisol en de opbouw en afbraak van slaapdruk. Deze ritmes reageren echter met verschillende snelheden op tijdverschuivingen. Tijdens de overgangsfase leidt dit tot interne desynchronisatie, waarbij sommige systemen al reageren op het nieuwe schema, terwijl andere nog steeds het oude volgen. Dit uit zich doorgaans in vermoeidheid, verminderde cognitieve prestaties, slaapstoornissen en vegetatieve klachten.

Licht wordt beschouwd als de sterkste externe tijdsaanduiding voor de interne klok, maar het effect ervan is sterk afhankelijk van het tijdstip van blootstelling. Licht in de vroege ochtend kan de klok vooruitzetten, terwijl licht in de avond of ’s nachts een vertraging veroorzaakt. Het tijdvenster waarin licht een vooruitgang teweegbrengt, is relatief smal en verschilt van persoon tot persoon. Als licht te vroeg of te laat wordt gebruikt, is het effect minimaal of zelfs omgekeerd. Aangezien de exacte circadiane fasestatus in het dagelijks leven meestal onbekend is, verklaart dit waarom blootstelling aan licht in de praktijk vaak inconsistente resultaten oplevert.

Hetzelfde geldt voor melatonine. Exogeen toegediende melatonine werkt voornamelijk als een tijdelijk signaal en niet als een klassiek slaapmiddel. Als het in de late namiddag of vroege avond wordt ingenomen, kan het een vervroeging van de interne klok bevorderen; als het daarentegen ’s ochtends wordt ingenomen, leidt dit tot een vertraging. Ook hier is het effectieve tijdvenster beperkt en varieert het van persoon tot persoon. Verschillen in chronotype, dosering, preparaat en gelijktijdige blootstelling aan licht dragen ertoe bij dat de effecten van melatonine sterk variëren en in sommige gevallen helemaal niet optreden.

Het vervroegen van de interne klok gaat ook gepaard met verhoogde fysiologische stress. Tijdens de aanpassingsfase wordt de slaap vaak verkort, neemt de sympathische activiteit toe en treden er veranderingen op in de slaaparchitectuur, zoals een vermindering van de diepe slaap en de REM-slaap. Herhaalde of chronische onaangepastheid kan ook leiden tot veranderingen in hormonale en inflammatoire markers. Over het algemeen wordt het organisme gedwongen tot activiteit en waakzaamheid op een moment dat het biologisch nog geprogrammeerd is voor rust. Aangezien Mic-628 de klok consequent vooruitzet, ongeacht het tijdstip van toediening, biedt het een fundamenteel andere farmacologische benadering van circadiane aanpassing.

Wat is de volgende stap voor Mic-628?

De onderzoekers zijn van plan om Mic-628 verder te bestuderen om meer inzicht te krijgen in de veiligheid en werkzaamheid ervan in aanvullende dierstudies en bij mensen. Omdat het medicijn de interne klok op betrouwbare wijze vooruitzet via een duidelijk gedefinieerd biologisch pad, zou het een model kunnen worden voor een ‘slim medicijn’ voor de behandeling van jetlag, slaapstoornissen in verband met ploegendienst en andere aandoeningen die worden veroorzaakt door een verstoring van het circadiane ritme.

Een actief ingrediënt dat specifiek de interne klok vooruitzet, zou vooral nuttig zijn voor mensen bij wie het circadiane ritme regelmatig uit balans raakt:

• Reizigers die meerdere tijdzones doorkruisen: Lange vluchten naar het oosten veroorzaken vaak jetlag. Door de interne klok specifiek vooruit te zetten, kunnen mensen zich sneller aanpassen aan de nieuwe lokale tijd.
• Ploegendienstmedewerkers: Mensen die regelmatig ’s nachts werken of wisselende diensten hebben, hebben vaak last van een chronische verstoring van hun interne klok. Een medicijn zou de aanpassing kunnen vergemakkelijken en vermoeidheid overdag kunnen verminderen.
• Mensen met circadiane slaapstoornissen: hieronder vallen bijvoorbeeld patiënten met het vertraagde slaapfasesyndroom, bij wie de interne klok te laat loopt. Een gerichte versnelling zou het gemakkelijker kunnen maken om op normale tijden in slaap te vallen.