Mensen die nachtdiensten draaien of onregelmatige werktijden hebben en op onregelmatige tijden eten, zijn vatbaarder voor gewichtstoename en diabetes, waarschijnlijk als gevolg van eetgewoonten die niet overeenkomen met het natuurlijke daglicht en gebruikelijke etenstijden. Maar is het mogelijk om de negatieve effecten van eten op deze “ongebruikelijke” tijden te vermijden, ook al heeft het biologisch gezien niet de voorkeur? Een nieuw onderzoek van de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania zegt “ja” en werpt licht op hoe het lichaam weet wanneer het moet eten. Het onderzoek, dat gepubliceerd is in Science, legt uit hoe onderzoekers een verband ontdekten tussen de interne klok van de lever en de voedingscentra in de hersenen.

Het beïnvloeden van het communicatiepad tussen de lever en de hersenen is een veelbelovende aanpak voor gewichtsbeheersing bij mensen met een verstoord circadiaan ritme

Het onderzoek van het team toonde aan dat de lever via de nervus vagus signalen naar de hersenen stuurt die de hersenen vertellen of er wordt gegeten op een tijdstip dat overeenkomt met het circadiane ritme van het lichaam. Deze signalen kunnen worden verstoord door ongebruikelijke werktijden. De hersenen overcompenseren dan, wat leidt tot overeten op de verkeerde tijden. “Zowel muizen als mensen eten gewoonlijk op tijdstippen dat ze wakker en alert zijn, en deze cyclus zorgt voor feedback van de lever naar de centrale klok in de hersenen, die ervoor zorgt dat het systeem soepel werkt,” aldus de hoofdauteur van het onderzoek, Mitchell Lazar, MD, PhD, directeur van het Penn Medicine Institute for Diabetes, Obesity and Metabolism en Ware Professor of Diabetes and Metabolic Diseases. Deze feedback vindt plaats via een neurale verbinding van de lever naar de hersenen.

De onderzoekers richtten zich specifiek op genen genaamd REV-ERB’s in de levercellen van muizen. REV-ERB’s zijn belangrijke eiwitten die het circadiane ritme van het lichaam reguleren. Het circadiane ritme van het lichaam is een interne 24-uurs cyclus die verschillende activiteiten reguleert, waaronder slaap-waakcycli, hormoonafscheiding en eetgewoonten. Toen deze REV-ERB genen werden uitgeschakeld bij muizen, waardoor de lever een defecte klok kreeg, veranderden de eetgewoonten drastisch: er werd meer gegeten op minder actieve tijden. De effecten waren omkeerbaar. Het verstoren van de neurale verbinding in muizen met obesitas herstelde de normale eetgewoonten en verminderde de voedselinname. Volgens de onderzoekers suggereert dit dat gerichte manipulatie van dit communicatiepad tussen de lever en de hersenen een veelbelovende aanpak zou kunnen zijn voor gewichtsbeheersing bij mensen met een verstoord circadiaan ritme.

Het onderzoeksteam veronderstelt dat het richten op bepaalde delen van de nervus vagus mensen die nachtdiensten draaien of last hebben van jetlag zou kunnen helpen door overeten als gevolg van een verstoorde lichaamsklok tegen te gaan. Deze bevindingen maken de weg vrij voor toekomstige therapieën die zich kunnen richten op specifieke neurale paden om mensen te helpen die worstelen met stofwisselingsstoornissen veroorzaakt door onregelmatige maaltijden. Toekomstig onderzoek moet zich richten op wat voor chemische signalen de lever naar de nervus vagus stuurt om te begrijpen hoe de lever de hersenen en het lichaam beïnvloedt via deze communicatie.

Meer dan 3000 epigenetische schakelaars regelen dagelijkse levercycli

Maar hoe wordt de activiteit in de lever precies geregeld? Wetenschappers van het Salk Institute hebben de specifieke genetische schakelaars geïdentificeerd die de leveractiviteit synchroniseren met de circadiane cyclus. Hun bevindingen bieden meer inzicht in de mechanismen achter gezondheidsbedreigende aandoeningen zoals een hoog bloedsuiker- en cholesterolgehalte. “We weten dat genen in de lever op verschillende tijdstippen van de dag worden in- en uitgeschakeld en betrokken zijn bij de stofwisseling van stoffen zoals vet en cholesterol”, zegt Satchidananda Panda, co-correspondent-auteur van het artikel en universitair hoofddocent in het Laboratorium voor Regulerende Biologie van Salk. Om te begrijpen wat deze genen in- of uitschakelt, moesten de onderzoekers de schakelaars vinden.

Tot hun verrassing ontdekten ze dat chromatine, het eiwitcomplex dat DNA stevig verpakt in de celkern, een van deze schakelaars was. Hoewel chromatine bekend staat om zijn rol in het aansturen van genen, werd voorheen niet vermoed dat het werd beïnvloed door circadiane cycli. In de afgelopen tien jaar zijn wetenschappers meer te weten gekomen over de relatie tussen circadiane cycli en metabolisme. Circadiane cycli beïnvloeden bijna alle levende organismen, waaronder planten, bacteriën, insecten en mensen. Bij mensen en andere gewervelde dieren regelt een hersenstructuur genaamd de suprachiasmatische kern de circadiane reacties. Maar er zijn ook klokken in het hele lichaam, met inbegrip van onze interne organen, die bepaalde genen vertellen wanneer ze de werkpaard-eiwitten moeten maken die basisfuncties in ons lichaam mogelijk maken, zoals de productie van glucose voor energie.

In de lever worden de genen die de vet- en cholesterolstofwisseling regelen synchroon met deze klokken in- en uitgeschakeld. Genen zetten zichzelf echter niet zomaar aan en uit. Hun activiteit wordt geregeld door het “epigenoom”, een verzameling moleculen die genen vertellen hoeveel eiwitten ze moeten maken en, wat vanuit circadiaans perspectief het belangrijkst is, wanneer ze die moeten maken. In de lever van muizen ontdekten ze meer dan 3000 epigenomische elementen die de circadiane cycli van 14.492 genen regelen. Bij het vergelijken van het muizengenoom met het menselijke genoom vonden ze veel van dezelfde genen. Dit heeft onderzoekers een stap dichter bij het begrijpen van het mechanisme van genregulatie gebracht.