Tijdens de REM-slaap vertoont het brein een ongebruikelijke combinatie van verschijnselen: de bloedstroom neemt toe en ook de concentraties van een belangrijke stofwisselingscomponent stijgen, terwijl tegelijkertijd de ATP-concentraties – de belangrijkste energiebron van het brein – in de zenuwcellen afnemen. Onderzoekers van de Tohoku-universiteit hebben deze relatie in realtime bestudeerd bij slapende muizen. Uit de resultaten blijkt dat de hersenen zich al vóór het begin van de REM-slaap op deze unieke fase voorbereiden.

De hersenen moeten werken met een beperkt energiebudget

Slaap betekent geenszins dat de hersenen stoppen met werken. Integendeel: tijdens bepaalde slaapfasen verandert de activiteit van het zenuwstelsel fundamenteel. De REM-slaap is bijzonder opvallend; deze wordt gekenmerkt door snelle oogbewegingen en gaat vaak gepaard met bijzonder levendige dromen.

Deze slaapfase wordt daarom ook wel „paradoxale slaap“ genoemd. Het lichaam verkeert grotendeels in een toestand van spierstijfheid, terwijl de hersenactiviteit in veel opzichten meer doet denken aan de waaktoestand. Dit roept een interessante vraag op voor onderzoekers: hoe voorziet het brein zijn neuronen van energie wanneer de activiteit binnen slechts enkele minuten zo drastisch verandert? Een nieuwe studie in Communications Biology biedt hierover enkele verrassende inzichten. De onderzoekers constateerden bij muizen dat de energievoorziening van de hersenen al verandert vóór de overgang naar de REM-slaap. Tegelijkertijd lijkt het daadwerkelijke energieverbruik van de neuronen een ander patroon te volgen.

Zowel de menselijke als de dierlijke hersenen behoren tot de meest energie-intensieve organen van het lichaam. Miljarden neuronen moeten voortdurend elektrische signalen genereren, informatie doorgeven en hun verbindingen met elkaar in stand houden. Deze processen vergen energie. Een belangrijke energiedrager is ATP, de afkorting van adenosinetrifosfaat. Neuronen hebben ATP onder andere nodig om hun ionenbalans te herstellen na elektrische signalen en om de communicatie tussen cellen in stand te houden.

Tegelijkertijd beschikken de hersenen slechts over een beperkte hoeveelheid energie. Daarom moet de energievoorziening nauwkeurig worden afgestemd op de huidige activiteit. Juist deze aanpassing is van bijzonder belang voor de onderzoekers: past het brein zijn energievoorziening aan, afhankelijk van zijn huidige toestand? De overgang tussen verschillende slaapfasen biedt een bijzonder geschikt model om dit te bestuderen. Tijdens de slaap veranderen activiteit, bloeddoorstroming en stofwisseling op karakteristieke wijze.

Een blik in het slapende brein

Om deze veranderingen rechtstreeks te volgen, ontwikkelden de onderzoekers een methode waarmee ze de hersenen van slapende muizen konden observeren. Hiervoor bedekten ze de schedels van de dieren met een transparant, onder UV-licht uithardend materiaal. Hierdoor konden de wetenschappers met behulp van beeldvorming de activiteit en de bloedstroom in de hersenen tijdens de natuurlijke slaap volgen.

Met behulp van breedveld-fluorescentiebeeldvorming onderzochten ze onder andere veranderingen in het bloedvolume in de hersenen. Dit biedt inzicht in hoe de bloedtoevoer naar zenuwweefsel verandert tijdens verschillende activiteitsfasen. Daarnaast onderzochten de onderzoekers twee metabolische markers. Een daarvan was ATP in de zenuwcellen. De tweede was pyruvaat in astrocyten.

Astrocyten zijn niet-neuronale cellen van het zenuwstelsel die onder andere betrokken zijn bij de bevoorrading en ondersteuning van zenuwcellen. Pyruvaat speelt op zijn beurt een centrale rol in belangrijke metabolische routes en wordt onder andere geproduceerd tijdens de afbraak van glucose. De concentratie ervan kan dus inzicht geven in hoe het energiemetabolisme in de hersenen verandert. Door deze metingen te combineren konden de onderzoekers niet alleen de hersenactiviteit waarnemen, maar ook tegelijkertijd verschillende aspecten van het energiemetabolisme volgen.

Veranderingen in de bloedstroom al vóór de REM-slaap

Van bijzonder belang was de overgang van niet-REM-slaap naar REM-slaap. Tijdens de niet-REM-slaap treedt de kenmerkende langzame hersenactiviteit op. De onderzoekers richtten zich onder andere op schommelingen in het theta-frequentiebereik. Deze veranderingen hielden verband met daaropvolgende veranderingen in het bloedvolume in de hersenen. Nog opvallender was echter wat er vlak voor de REM-slaap gebeurde.

Ongeveer 50 seconden vóór het klassiek gedefinieerde begin van de REM-fase begon het bloedvolume in de hersenen te stijgen. De verandering begon aanvankelijk in het achterste deel van de cortex en verspreidde zich vervolgens verder naar voren. Dit suggereert dat de overgang naar REM-slaap niet simpelweg begint met een plotselinge omschakeling. Het lijkt er veeleer op dat de hersenen zich van tevoren op deze toestand voorbereiden. De verhoogde bloedstroom zou kunnen helpen om de toevoer naar het actieve zenuwweefsel aan te passen aan de komende behoeften.

Meer pyruvaat, maar minder ATP

Met het intreden van de REM-slaap deed zich vervolgens een bijzonder ongebruikelijk patroon voor. De concentratie pyruvaat steeg in de astrocyten. Dit zou erop kunnen wijzen dat er tijdens deze fase meer metabolisch substraat beschikbaar is of dat de glycolytische activiteit van deze cellen toeneemt. Tegelijkertijd constateerden de onderzoekers echter een daling van de ATP-spiegels in de zenuwcellen.

Op het eerste gezicht lijkt dit tegenstrijdig. Als er meer bloed door de hersenen stroomt en tegelijkertijd een belangrijke metabolische bouwsteen toeneemt, zou men verwachten dat er ook meer direct beschikbare energie aanwezig zou zijn. Toch was dit bij de onderzochte muizen juist niet het geval.

De resultaten wijzen er veeleer op dat energievoorziening en energieverbruik tijdens de REM-slaap niet simpelweg parallel lopen. De hersenen kunnen hun energievoorziening verhogen terwijl ze tegelijkertijd lagere ATP-niveaus in de neuronen vertonen.

Verbruiken zenuwcellen bijzonder veel energie tijdens het dromen?

Een mogelijke verklaring is dat zenuwcellen tijdens de REM-slaap een bijzonder grote hoeveelheid ATP verbruiken. REM-slaap gaat gepaard met complexe veranderingen in de neuronale activiteit. Tegelijkertijd wordt aangenomen dat deze slaapfase een belangrijke rol speelt bij het geheugen en de informatieverwerking. Tijdens deze fase zouden er daarom bijzonder energie-intensieve processen kunnen plaatsvinden in de neurale netwerken.

Zo is bijvoorbeeld een verhoogde energiebehoefte voor veranderingen bij synapsen denkbaar. Synapsen zijn de contactpunten tussen neuronen en spelen een centrale rol bij het leren en het opslaan van informatie. Ook de communicatie tussen verschillende hersengebieden zou tijdens de REM-slaap een rol kunnen spelen. Met name de interactie tussen de hippocampus en de hersenschors wordt onderzocht in verband met de verwerking en consolidatie van herinneringen.

De nieuwe bevindingen bewijzen echter niet dat juist deze specifieke processen verantwoordelijk zijn voor de waargenomen afname van ATP. De onderzoekers noemen verschillende mogelijke mechanismen die in toekomstige studies nader moeten worden onderzocht. Naast een verhoogd verbruik is ook een verandering in het transport van stoffen binnen de hersenen een mogelijkheid. Astrocyten en zenuwcellen werken nauw samen in het energiemetabolisme. Astrocyten kunnen metabolische bijproducten leveren die door neuronen worden hergebruikt. Als deze samenwerking tijdens de REM-slaap verandert, zou dat kunnen verklaren waarom de toename van pyruvaat in astrocyten niet onmiddellijk leidt tot hogere ATP-niveaus in de neuronen.

Ook mitochondriën zouden hierbij een rol kunnen spelen. Deze celorganellen produceren een groot deel van het ATP in de cellen. Veranderingen in hun activiteit zouden eveneens van invloed kunnen zijn op de hoeveelheid ATP die daadwerkelijk beschikbaar is voor de neuronen. Op basis van de huidige resultaten is het nog niet mogelijk om vast te stellen welke van deze verklaringen juist is.

De hersenen beginnen blijkbaar al vóór de REM-slaap met de voorbereidingen

De timing van de waarnemingen is vanuit chronobiologisch perspectief bijzonder interessant. De toename van het bloedvolume begon ongeveer 50 seconden vóór de overgang naar de REM-slaap. Dit suggereert dat de veranderingen niet uitsluitend voortkomen uit een reactie op de REM-toestand die al is ingezet.

In plaats daarvan bereidt het brein zich mogelijk actief voor op een aanstaande verandering van toestand. De overgang tussen slaapfasen zou dus niet alleen een gevolg zijn van veranderde neurale activiteit, maar mogelijk een gecoördineerd proces waarbij ook de energievoorziening van het brein proactief verandert.

Dit komt overeen met een fundamenteel principe van biologische timing: organismen reageren niet uitsluitend op veranderingen die al hebben plaatsgevonden. Veel fysiologische processen zijn in de tijd gecoördineerd en kunnen zich voorbereiden op een aanstaande toestand.

Waarom deze bevindingen interessant zijn voor slaaponderzoek

Slaap is veel meer dan een rustperiode. ’s Nachts wisselen verschillende toestanden elkaar af, elk met kenmerkende patronen van neurale activiteit, stofwisseling en bloedstroom. De REM-slaap neemt hierin een bijzondere plaats in. Hoewel de spieren grotendeels in rust zijn, vertonen de hersenen complexe activiteitspatronen. De nieuwe waarnemingen voegen nog een laag toe aan dit beeld: ook het energiemetabolisme van de hersenen verandert tijdens de overgang naar deze slaapfase. Het wordt duidelijk dat een „verhoogde energieaanvoer“ niet automatisch betekent dat individuele neuronen over meer ATP beschikken. Toevoer, metabolisme en daadwerkelijk energieverbruik kunnen niet synchroon lopen. Juist deze verschillen kunnen ons helpen beter te begrijpen hoe de hersenen hun functies onder veranderende omstandigheden in stand houden.

De resultaten zijn afkomstig uit experimenten met muizen. Ze laten daarom in eerste instantie zien hoe de onderzochte stofwisselings- en circulatieprocessen in de muizenhersenen veranderen tijdens verschillende slaapstadia. Of de waargenomen processen op dezelfde manier bij mensen plaatsvinden, moet nog worden onderzocht. Bovendien is uit de metingen niet direct duidelijk welke specifieke rol de waargenomen afname van ATP speelt bij het dromen of bij de verwerking van herinneringen. Ook blijft onduidelijk of de veranderingen hetzelfde zijn onder verschillende slaapomstandigheden, op verschillende leeftijden of in andere fysiologische toestanden.

Verdere studies zouden daarom duidelijkheid kunnen verschaffen over hoe de verschillende celtypen tijdens de REM-slaap met elkaar samenwerken en hoe de temporele coördinatie tussen neuronale activiteit, bloedstroom en metabolisme functioneert. Het onderzoek levert dus verder bewijs dat de hersenen hun energiebalans tijdens de slaap uiterst dynamisch reguleren. Met name de overgang naar de REM-slaap lijkt gepaard te gaan met een voorbereidende verandering in de bloedstroom en een daaropvolgende reorganisatie van het metabolisme.

De schijnbare paradox – meer tekenen van energievoorziening terwijl er tegelijkertijd minder ATP in de zenuwcellen aanwezig is – zou erop kunnen wijzen dat de hersenen tijdens de REM-slaap bijzonder sterk leunen op een flexibele toewijzing van hun middelen. Dit maakt ook duidelijk waarom slaap geenszins een passieve pauze voor de hersenfunctie is. Terwijl we slapen, verandert het brein zijn werkingsstatus, reorganiseert het zijn activiteit en past het zijn energievoorziening aan. De REM-slaap laat bijzonder indrukwekkend zien hoe complex deze nachtelijke regulatie eigenlijk is.