A doença de Alzheimer geralmente perturba os hábitos diários de uma pessoa. Distúrbios do sono, agitação e cochilos frequentes durante o dia são sinais comuns de alerta precoce. Em estágios mais avançados, os pacientes geralmente sofrem de “sundowning”, um período de maior confusão e inquietação que tende a ocorrer à noite. Esses padrões sugerem uma estreita ligação entre a progressão da doença de Alzheimer e o sistema circadiano – o relógio interno do corpo que regula o sono, a vigília e outros ciclos biológicos diários. Até recentemente, porém, os cientistas não sabiam ao certo qual era a profundidade dessa ligação.

82 genes associados ao risco do mal de Alzheimer

Uma equipe de pesquisadores da Washington University School of Medicine, em St. Louis, usou modelos de camundongos para demonstrar que a doença de Alzheimer interrompe o ritmo circadiano em determinadas células cerebrais. Esse distúrbio muda como e quando centenas de genes são ativados e desativados, alterando processos importantes que contribuem para o funcionamento adequado do cérebro. Suas descobertas, publicadas na Nature Neuroscience, sugerem que a restauração ou estabilização desses ritmos internos poderia abrir uma nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer.

“Há 82 genes associados ao risco do mal de Alzheimer, e descobrimos que o ritmo circadiano controla a atividade de cerca de metade desses genes”, disse Erik S. Musiek, MD, PhD, Charlotte & Paul Hagemann Professor de Neurologia na WashU Medicine, que liderou o estudo. Em camundongos criados como modelos para a doença, esses genes não seguiam mais seus padrões diários habituais. “Saber que muitos desses genes da doença de Alzheimer são regulados pelo ritmo circadiano nos dá a oportunidade de encontrar maneiras de identificar tratamentos terapêuticos que possam manipulá-los e impedir a progressão da doença.”

O ônus dos distúrbios do sono

Musiek, que é codiretor do Centro de Ritmos Biológicos e Sono (COBRAS) da WashU Medicine e é especialista em envelhecimento e demência, observou que os distúrbios do sono são um dos problemas mais comuns relatados pelos cuidadores de pacientes com Alzheimer. Seu trabalho anterior mostrou que as alterações no sono começam anos antes da perda de memória.

Além de esgotar pacientes e cuidadores, esses distúrbios causam estresse que pode acelerar a progressão da doença. Para quebrar esse ciclo, disse ele, primeiro precisamos descobrir onde ele começa. O sistema circadiano do corpo regula cerca de 20% de todos os genes do genoma humano e controla processos vitais, como digestão, resposta imunológica e ciclos de sono-vigília.

Em pesquisas anteriores, Musiek identificou uma proteína chamada YKL-40 que sofre flutuações naturais ao longo do dia e ajuda a regular os níveis normais de amiloide no cérebro. O excesso de YKL-40, que está associado ao risco de Alzheimer em humanos, pode desencadear o acúmulo de amiloide – uma proteína pegajosa que forma placas, uma das marcas registradas da doença.

O efeito da amiloide nos mecanismos de sincronização do cérebro

Como os sintomas da doença de Alzheimer seguem um padrão de repetição diária, a equipe suspeitou que outras proteínas e genes regulados pelo circadiano poderiam estar envolvidos. No novo estudo, eles examinaram a atividade dos genes no cérebro de camundongos que desenvolveram depósitos de amiloide, bem como em camundongos jovens saudáveis e camundongos mais velhos sem placas. As amostras foram coletadas a cada duas horas em um período de 24 horas para rastrear como a expressão gênica mudava ao longo do ciclo circadiano.

Os pesquisadores descobriram que os depósitos de amiloide interromperam o ritmo normal de centenas de genes em dois tipos importantes de células cerebrais – microglia e astrócitos. A micróglia atua como célula imunológica do cérebro, eliminando resíduos e substâncias nocivas, enquanto os astrócitos apoiam a comunicação entre os neurônios e mantêm sua função saudável. Muitos dos genes afetados são normalmente responsáveis pela capacidade da micróglia de remover produtos residuais, inclusive amiloide. Embora esses genes não tenham sido completamente desativados, sua sequência e tempo habituais foram interrompidos, enfraquecendo o sistema coordenado do cérebro para a remoção de toxinas.

Novos ritmos e possíveis terapias

O estudo também mostrou que as placas amiloides pareciam gerar novos padrões rítmicos em genes que normalmente não seguem um ciclo diário. Muitos desses genes estão envolvidos na inflamação ou na resposta do cérebro ao estresse e aos desequilíbrios. De acordo com Musiek, essas descobertas sugerem que as terapias destinadas a ajustar os ritmos circadianos na microglia e nos astrócitos poderiam apoiar uma atividade cerebral mais saudável.

“Ainda há muito que precisamos entender, mas o principal é que estamos tentando manipular o relógio de alguma forma, para fortalecê-lo, enfraquecê-lo ou desligá-lo em determinados tipos de células”, disse ele. “Por fim, esperamos aprender a otimizar o sistema circadiano para evitar a deposição de amiloide e outros aspectos da doença de Alzheimer.